Amphotéricine B à haute dose avec la flucytosine pour le traitement de la méningite cryptococcique chez les patients infectés par le VIH: un essai randomisé

Contexte La thérapie standard pour la méningite cryptococcique associée à l’amphotéricine B AmB du virus de l’immunodéficience humaine (VIH); mg / kg par jour plus flucytosine prend fréquemment & gt; semaines de stérilisation du liquide céphalo-rachidien, et la mortalité aiguë reste élevée. Une gamme de dosage pour AmB de – mg / kg par jour est noté dans les directives actuelles, mais il n’y a pas de données comparant mg ​​/ kg par jour avec mg / kg par jour. quatre patients séropositifs, séropositifs pour le traitement antirétroviral au Cap, en Afrique du Sud, qui ont connu leur premier épisode de méningite cryptococcique entre mai et juin ont été randomisés pour recevoir soit AmB, mg / kg par jour, plus flucytosine, mg / kg groupe de fois par jour; les patients; ou AmB, mg / kg par jour, plus flucytosine, mg / kg fois par jour groupe; Les schémas thérapeutiques ont été administrés pendant des semaines, suivis d’un traitement par fluconazole par voie orale. Le principal critère d’évaluation était l’activité fongicide précoce, déterminée par les résultats des cultures cryptococciques cérébrales quantitatives et en série. Les critères secondaires étaient la sécurité et la mortalité. Résultats de l’année L’activité fongicide précoce était significativement plus élevée dans le groupe que dans le groupe moyen ± SD, – ± ± – ± log cfu / mL de liquide céphalo-rachidien par jour; P = L’incidence de l’insuffisance rénale ne différait pas significativement entre les groupes L’anémie était associée au sexe féminin et, moins fortement, à l’appartenance au groupe Insuffisance rénale et l’anémie inversée après que le régime ait été remplacé par le fluconazole. et%, respectivement, sans différence entre les groupesConclusions AmB, mg / kg par jour, plus flucytosine est plus rapidement fongicide que la dose standard AmB plus flucytosine En raison de sa taille, cette étude fournit des données limitées sur toute différence de toxicité entre les régimes , mais les toxicités étaient gérables et réversibles Numéro d’enregistrement des essais cliniques ISRCTN http: // wwwcontrolled-trialscom

Dans les régions d’Afrique où la séroprévalence du VIH est élevée, Cryptococcus neoformans est la principale cause de méningite chez l’adulte et l’infection est responsable d’une forte proportion de décès dans les cohortes infectées par le VIH [- Amphotericin B AmB, la pierre angulaire du traitement antifongique de la méningite cryptococcique CM, a une activité dépendant de la concentration Depuis les essais cliniques ont utilisé des doses progressivement croissantes d’AmB. Des études plus récentes ont étudié une dose de mg / kg par jour, produisant de meilleurs résultats que les études précédentes de doses plus faibles Malgré ces développements, la mortalité aiguë due à CM reste élevée, avec le taux de mortalité hebdomadaire pour les bénéficiaires de thérapies basées sur AmB allant de% dans une étude américaine qui excluait le plus cas sévères , en% dans une série sud-africaine qui n’excluait pas les patients ayant un niveau de conscience diminué En outre, le régime de traitement standard actuel AmB, m g / kg par jour, plus flucytosine, mg / kg par jour prend encore & gt; semaines pour stériliser le liquide céphalorachidien dans une proportion significative de patients La stérilisation à semaines s’est avérée être associée à un résultat positif à des semaines Dans un essai randomisé réalisé en Thaïlande, nous avons montré que le taux de clairance l’activité fongicide précoce “EFA, est un moyen puissant de discriminer l’activité des schémas antifongiques alternatifs pour CM AmB associé au VIH mg / kg par jour dans tous les bras de traitement plus flucytosine mg / kg par jour était significativement plus rapidement fongicide que l’AMB seul , AmB plus fluconazole mg par jour, ou une trithérapie avec AmB, flucytosine et fluconazole Le régime d’AmB plus flucytosine pendant la semaine a été bien toléré dans cette étude, comme dans le plus grand essai du groupe d’étude Mycoses , suggérant qu’il est possible, dans ce groupe de patients, d’augmenter davantage la dose d’AmB pendant une durée de la semaine de traitement. L’amm à mg / kg par jour est couramment utilisé dans la pratique pour de nombreuses infections fongiques et a été administré. avec la flucytosine pour le traitement de la MC pendant les premières semaines du régime, avec un bon effet et une bonne tolérabilité, mais sans données comparatives étant donné que des schémas antifongiques plus rapidement actifs et sûrs devraient être associés à une mortalité aiguë réduite, Cette étude visait à déterminer l’activité fongicide et l’innocuité des doses conventionnelles relativement élevées d’AmB mg / kg et de flucytosine comparativement à la dose standard d’AmB mg / kg par jour et de la flucytosine, afin d’examiner si l’augmentation de la dose d’AmB à une augmentation mesurable du taux de stérilisation du LCR sans toxicité inacceptable

Méthodes

un niveau d’alanine aminotransférase & gt; fois la limite supérieure de la normale & gt; IU / L, nombre absolu de neutrophiles & lt; x cellules / L, ou nombre de plaquettes & lt;, × plaquettes / L; si elles étaient enceintes ou allaitantes; s’ils avaient déjà eu une réaction grave à l’AmB ou à la flucytosine; ou s’ils recevaient déjà une thérapie antirétrovirale Un consentement éclairé écrit a été obtenu de chaque patient ou du plus proche parent pour les patients présentant un état mental altéré Glasgow Coma Scale, & lt; Interventions Les patients ont été randomisés en blocs de, en utilisant un hasard généré par ordinateur. séquence pour fournir des nombres dans des enveloppes scellées préparées par une personne indépendante, à des bras de traitement: groupe, AmB désoxycholate Fungizone; Bristol-Myers Squibb, en mg / kg par jour, plus la flucytosine par voie orale actuellement non enregistrée en Afrique du Sud; Valeant Pharmaceuticals, Californie, mg / kg fois par jour, pendant des semaines; ou groupe, AmB, mg / kg par jour, plus flucytosine, mg / kg fois par jour, pendant des semaines Le traitement n’a pas été aveuglé La randomisation a été stratifiée sur la base de l’état mental modifié au moment de l’admission à l’étude. nombre de patients gravement malades dans chaque bras de traitement Après des semaines, les patients dans les deux bras ont reçu du fluconazole Diflucan; Pfizer, mg par jour pendant des semaines et mg par jour par la suite Sauf contre-indication, les patients ont reçu L de% de solution saline normale par jour, pour minimiser la néphrotoxicité AmB. Des suppléments de potassium et de magnésium ont été fournis si nécessaire. mg / dL μmol / L, malgré l’administration d’une hydratation adéquate et d’une charge saline, AmB et la flucytosine ont été interrompus et le régime a été modifié en fluconazole mg par jour. La flucytosine a été ajustée pour la clairance de la créatinine conformément aux protocoles standards. des ponctions lombaires ont été effectuées les jours, et des patients de traitement avec la pression d’ouverture CSF & gt; cm HO et / ou maux de tête ou autres symptômes attribuables à une pression élevée ont subi des ponctions lombaires supplémentaires Après la sortie de l’hôpital, les participants ont été conseillés et ont commencé un traitement antirétroviral une semaine après le début du traitement antifongique et ils ont été suivis pendant l’année après l’inscription. les participants ont subi un test de sang de base pour les données hématologiques, la détermination des niveaux d’électrolytes, l’évaluation de la fonction rénale et hépatique, et la détermination du nombre de cellules CD et la charge de VIH; en outre, ils ont subi une évaluation de la fonction rénale et des tests de la fonction hépatique deux fois par semaine pour surveiller les effets indésirables. Le taux final de créatinine ou d’hémoglobine était la dernière valeur obtenue pendant la période de traitement hebdomadaire. La variation en pourcentage d’une valeur a été calculée à l’aide de la formule suivante: [valeur finale-valeur de base: m; valeur de référence∥r; ×% échantillons de liquide céphalorachidien ont été analysés pour déterminer la cellule Les taux de clairance cryptococcique ont été calculés en utilisant une statistique récapitulative pour chaque patient, définie comme la diminution de log cfu / mL de CSF par jour, en utilisant la pente de la régression linéaire de log cfu en fonction du temps pour chaque patient La mesure de résultat primaire était la Le taux moyen de diminution du nombre d’unités formant des colonies de Cryptococcus dans le LCR ou l’AGE pour chaque groupe de traitement Les critères d’évaluation secondaires étaient les taux d’insuffisance rénale et d’anémie, de mortalité et de survie à long terme pendant la thérapie antirétrovirale. l’étude initiale qui utilisait ce critère, l’EFA était% plus rapide pour les receveurs d’AMB, mg / kg par jour, plus flucytosine log cfu / mL de CSF par jour, comparé aux receveurs d’AMB, mg / kg par jour, seul log cfu / mL de CSF par jour Les écarts-types pour l’EPT dans les groupes de traitement variaient de À un écart-type de, les patients par bras ont donné un% de pouvoir pour détecter une amélioration de ⩾% de l’EFA dans le groupe expérimental. AmB, mg / kg par jour, plus flucytosine, à un niveau of de test in-sideNous avons comparé les caractéristiques initiales et les résultats en groupes, en utilisant le test or ou le test exact de Fisher pour les variables catégorielles, et nous avons utilisé le test U de Mann-Whitney pour variabl continu Les pourcentages de créatinine et d’hémoglobine dans les groupes de traitement ont été comparés à l’aide du test t de Student, et les pourcentages de variation du taux d’hémoglobine ont été comparés par régression linéaire, avec des ajustements pour le sexe indiqués. cfu ou EFA par groupe de traitement, avec ajustement comme indiqué pour la charge de l’organisme de référence, donnant des différences récapitulatives avec les CI% et les niveaux de signification Les analyses ont été effectuées avec Stata, Stata Corp et GraphPad Prism

Résultats

Pendant la période de mai à juin, des patients avec des colorants à l’encre de Chine et des cultures de LCR positives pour les néoformanes C ont été inclus dans l’étude: randomisés pour recevoir AmB, mg / kg par jour, plus groupe flucytosine, et randomisés pour recevoir AmB, mg / kg par jour, plus le groupe flucytosine La durée médiane de suivi des survivants était de mois intervalle interquartile, – mois Un patient a été perdu de vue au cours des semaines, et a été perdu de vue à la fin de l’année

Figure Vue largeDownload slideProfil d’un essai de l’amphotéricine B AmB à haute dose avec la flucytosine FC pour le traitement de la méningite cryptococcique chez les patients infectés par le VIH ART, traitement antirétroviral; GCS, Glasgow Coma ScaleFigure Voir en grandDownload slideProfile d’un essai d’amphotéricine B à haute dose AmB avec flucytosine FC pour le traitement de la méningite cryptococcique chez les patients infectés par le VIH ART, traitement antirétroviral; GCS, Glasgow Coma ScaleBaseline caractéristiques cliniques et de laboratoire et les résultats cliniques sont présentés dans le tableau Au moment de la présentation avec CM, les patients% étaient connus pour être séropositif VIH Le nombre de cellules CD médian était × cellules / L, et la charge médiane / mL Huit patients avaient un état mental altéré Glasgow Coma Scale, & lt; à la présentation Il n’y avait pas de différences significatives entre les bras en ce qui concerne les facteurs pronostiques défavorables pour CM état mental anormal, charge fongique de base, CSF WBC compte, et la pression d’ouverture CSF ou la gravité de l’infection par le VIH CD nombre de cellules et le VIH un plus grand nombre de femmes dans le groupe

Tableau View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques cliniques et de laboratoire et résultats cliniques pour les receveurs d’amphotéricine B plus flucytosineTable View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques cliniques et de laboratoire et résultats cliniques pour les receveurs d’amphotéricine B plus flucytosineEFA Le taux d’élimination de l’infection durant les premières semaines de traitement était plus rapide pour le groupe que pour le groupe L’EFA moyen ± SD était – ± log cfu / mL de CSF par jour pour le groupe et – ± log cfu / mL de CSF par jour pour la figure de groupe

Figure RéduireDifference du nombre d’unités formant des colonies de Cryptococcus neoformans dans le temps par groupe de traitement La diminution du log cfu / mL de CSF par jour a été calculée pour chaque patient en utilisant la pente de la régression linéaire de log cfu en fonction du temps. , l’activité fongicide précoce est représentée par le taux ± SD moyen dans la diminution du nombre de log cfu. L’EFA était supérieur pour l’amphotéricine B, mg / kg par jour, plus flucytosine FC que pour l’amphotéricine B, mg / kg par jour, plus FC Diminution du nombre d’unités formant des colonies de Cryptococcus neoformans dans le temps par groupe de traitement La diminution de log cfu / mL de CSF par jour a été calculée pour chaque patient en utilisant la pente de la régression linéaire de log cfu par rapport à Pour chaque groupe de traitement, l’activité fongicide précoce est exprimée en moyenne ± écart-type dans la diminution du nombre de log cfu. L’AGE était supérieur pour l’amphotéricine B, mg / kg par jour, plus flucytosine FC t han pour l’amphotéricine B, mg / kg par jour, plus FC P =, par régression linéaire La vitesse de clairance était associée à la différence de dose d’AmB, log cfu par jour; % IC, – log cfu / mL de CSF par jour; Dans un modèle de régression linéaire incluant le groupe de traitement et le nombre de base, les deux facteurs sont restés indépendamment associés au taux de clairance: l’EPT était significativement plus élevé pour le groupe que pour le groupe traité. pour la différence de groupe, log cfu / mL de CSF par jour; % IC, – log cfu / mL de CSF par jour; P = Des facteurs supplémentaires, y compris le sexe et le nombre de cellules CD, n’étaient pas associés au taux de clairance, et l’ajustement pour d’autres facteurs n’a pas changé significativement ce modèle final. Mortalité Le taux de mortalité était% de patients par semaines et% de patients par semaines , sans différence entre les groupes Soixante-huit pour cent et% des patients étaient vivants au mois et à l’année, respectivement, de suivi Il n’y avait aucune différence dans les taux de survie entre les groupes à tout moment. Sécurité Les deux schémas thérapeutiques ont été bien tolérés. différences statistiquement significatives entre les groupes et dans les mesures du tableau de l’insuffisance rénale Aucun patient n’a eu besoin de dialyse Comme indiqué précédemment , l’anémie était fréquente: une diminution du taux d’hémoglobine & gt; g / dL développé en% et% de patients en groupes et, respectivement P = en analyse univariée, le groupe de traitement et le sexe, mais pas le taux d’hémoglobine de base, étaient associés à la diminution en pourcentage du taux d’hémoglobine Le pourcentage de diminution du taux d’hémoglobine était plus grande pour la différence de groupe,%; % CI,% -%; P = table et plus pour la différence des femmes,%; % CI,% -%; P = Dans l’analyse multivariée qui incluait ces deux variables, la diminution en pourcentage du taux d’hémoglobine restait associée à la différence de sexe,%; % CI,% -%; P =, mais l’association avec le groupe de traitement était d’une différence de signification statistique limite,%; % CI,% -%; P =

Tableau View largeTélécharger le slideTraitement et caractéristiques de laboratoire pour les patients pendant les premières semaines de thérapieTable View largeTéléchargement de diapositivesTraitement et caractéristiques de laboratoire pour les patients pendant les premières semaines de traitementIl y avait des preuves de réversibilité de l’insuffisance rénale et de l’anémie après le traitement par fluconazole. et du groupe pour lequel les données de suivi de la créatinine et de l’hémoglobine étaient disponibles plusieurs semaines après l’arrêt du traitement par AmB plus flucytosine, les taux médians de créatinine au début, à la semaine et à la semaine étaient, et μmol / L, respectivement, et Les taux médians d’hémoglobine au début, à la semaine et à la semaine étaient, et g / dL, respectivement. À la semaine, le taux médian de créatinine était de μmol / L dans le groupe et μmol / L dans le groupe et le taux médian d’hémoglobine était g / dL pour les deux groupes et

Vue de la figure grandDownload slideBox-and-whiskers graphique des taux de créatinine et d’hémoglobine au début, le week-end du traitement d’induction, et des semaines après la sortie pour tous les patients pour lesquels des valeurs de laboratoire étaient disponibles n = Figure Voir grandDownload slideBox-and-whiskers des taux de créatinine et d’hémoglobine au début du traitement d’induction et des semaines après le congé pour tous les patients pour lesquels des valeurs de laboratoire étaient disponibles n = Six pour cent des patients ont arrêté l’utilisation des médicaments avant la semaine en raison des effets indésirables dans chaque groupe, augmentation du taux de créatinine, jusqu’à μmol / L pour le patient dans le groupe le jour et μmol / L pour le patient dans le groupe le jour Un patient dans le groupe développé insuffisance hépatique sévère le niveau de créatinine sérique a augmenté de μmol / L , et le niveau d’alanine aminotransférase a augmenté de à IU / L après avoir reçu une dose unique de AmB plus flucytosine Traitement avec trimethoprim-su Le patient a reçu du fluconazole une fois que la fonction hépatique s’est normalisée et qu’il est vivant pendant le traitement antirétroviral à l’année. Deux patients du groupe ont arrêté l’usage des médicaments de l’étude le jour en raison des niveaux d’hémoglobine anémiques, et g / dL Le premier patient a reçu une transfusion sanguine; les autres patients étaient vivants et recevaient un traitement antirétroviral chaque année. La flucytosine seule a été arrêtée en raison d’une thrombocytopénie, le nombre de plaquettes initial était de, × plaquettes / L mais diminué à, × plaquettes / L le jour dans le groupe de patients; la numération plaquettaire a augmenté après le début du traitement antirétroviral, ce qui suggère que le patient a eu thrombocytopénie immunitaire liée au VIH

Discussion

; De plus, les différences de mesure de l’insuffisance rénale entre les groupes n’ont pas atteint la signification statistique, bien que cela puisse être lié à la taille relativement petite de l’étude:% et% des patients dans les groupes et, respectivement, une augmentation du taux de créatinine. & gt; -fold du niveau de base, comparé au% de patients dans l’étude par Hamill et al Les patients dans les deux groupes ont connu une certaine augmentation de la créatinine, mais ce n’était pas difficile à gérer, et les augmentations ont été améliorées par le première visite ambulatoire semaines après la sortie Quelques patients du traitement AmB interrompu prématurément en raison d’une insuffisance rénale; pour ceux qui l’ont fait, l’arrêt s’est généralement produit au cours de la deuxième semaine de traitement. L’anémie associée à la thérapie AmB est un phénomène courant – mais peut-être moins connu – qui atteint jusqu’à% des receveurs AmB Il est typiquement normochrome et normocytaire. peut résulter, au moins en partie, de la suppression de la production d’érythropoïétine par inactivation d’un facteur de transcription clé régulant l’expression du gène EPO Dans une étude antérieure de la cryptococcose associée au VIH, le traitement AmB diminution du taux d’hémoglobine de g / dl au cours des semaines, avec% de patients recevant des transfusions Les diminutions en pourcentage du taux d’hémoglobine dans notre étude étaient similaires à la diminution en% du taux d’hémoglobine observée dans une étude thaïlandaise d’AmB dosage de mg / kg par jour La diminution du taux d’hémoglobine à la fin du traitement était plus importante chez les femmes que chez les hommes, ce qui suggère que les femmes peuvent être plus vulnérables à l’anémie induite par AmB La diminution du taux d’hémoglobine à la fin du traitement était également plus élevée en groupe qu’en groupe, bien que cette différence se soit résolue plusieurs semaines après le passage au fluconazole et s’explique par l’association de la diminution de l’hémoglobine avec le sexe du patient, parce qu’il y avait une plus grande proportion de femmes dans le groupe Néanmoins, la possibilité d’une anémie sévère à court terme est un effet négatif inquiétant en Afrique, où les produits sanguins et les installations pour une transfusion sûre peuvent être limitées. Administration d’une dose unique d’exogène l’érythropoïétine peut être une option intéressante pour essayer de prévenir l’anémie sévère et peut être nécessaire uniquement pour les personnes dont le taux d’hémoglobine est bas. Des études seraient nécessaires pour démontrer l’efficacité de ce traitement, car une réponse inflammatoire aiguë peut réduire l’efficacité des érythropoïétine Dans cet essai de thérapie combinée à base d’AmB, le taux de survie à la semaine était de%, le rapport le plus élevé. à ce jour en provenance d’Afrique et supérieur aux taux des études antérieures sur le fluconazole en Afrique ; il est également légèrement supérieur au taux de survie à la semaine dans une cohorte antérieure de patients du même centre qui ont été traités initialement avec AmB seul pendant une durée médiane de la semaine . Les études antérieures sur le fluconazole ont été réalisées avant l’accès au traitement antirétroviral, mais rien n’indique que l’instauration d’un traitement antirétroviral, tel que pratiqué à ce jour, ait diminué le taux de mortalité aiguë par semaine de la maladie cryptococcique Les résultats de l’essai actuel ont été obtenus malgré l’inclusion de patients malades:% de patients avaient un niveau de conscience réduit, le prédicteur le plus important de mauvais pronostic En outre, les taux de survie – et -mois pour les patients ayant accès à la thérapie antirétrovirale, qui étaient basés sur des données de suivi presque complètes, démontré que, une fois que le patient se remet d’une infection cryptococcique aiguë et commence à recevoir un traitement antirétroviral, le pronostic est bon pour les patients atteints de MC en Afrique, comme dans les pays développés. Ce bon pronostic à long terme souligne la nécessité d’explorer les dosages et les combinaisons de médicaments antifongiques et les stratégies de traitement d’appoint pour tenter de réduire la proportion de patients atteints de CM qui meurent avant des semaines. Actuellement, cette proportion se situe toujours entre le quart et la moitié PatientsSur la base d’une clairance plus rapide de l’infection et d’une toxicité gérable, nous préconisons l’utilisation d’AmB à la posologie de mg / kg par jour plus flucytosine pendant des semaines, à condition que les données de laboratoire soient soigneusement contrôlées et que la transfusion soit possible. Occasionnellement, si une toxicité importante survient, elle survient habituellement au cours de la deuxième semaine de traitement, et les patients peuvent passer rapidement au fluconazole à un point où le nombre de CFU cryptococcique du LCR a été réduit de ⩾ log cfu. deuxième médicament à associer à AmB, AmB est administré à la posologie de mg / kg par jour AmB à mg / kg par jour est également à l’étude dans un autre grand essai du traitement ent de CM au Vietnam ISRCTN; http: //www.controlled-trialcom Si les résultats de ces études en cours démontrent que la flucytosine reste le meilleur second médicament, des initiatives visant à améliorer l’accès à la flucytosine en Afrique et en Asie seront nécessaires

Remerciements

Sœur Nomqondiso Sidibana était infirmière de recherche et interprète Xhosa pour l’étude Nous remercions tous les patients participant à cette étude, ainsi que les médecins, infirmières et conseillers en VIH de la clinique des maladies infectieuses de l’hôpital GF Jooste, des services médicaux et du service des œillets. le personnel du Centre VIH Desmond Tutu de l’Université de Cape Town pour son soutien et son assistance dans la réalisation de cette étudeSupport financier Subvention de la British Infection Society pour la subvention de projet TB et Medical Research Council UK Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: aucun conflit