Colistine et Polymyxine B: pois dans une gousse ou craie et fromage

Colistin et polymyxine B ont une activité microbiologique indiscernable in vitro, mais ils diffèrent sous la forme administrée par voie parentérale aux patients Polymyxine B est administré directement comme antibiotique actif, alors que la colistine est administrée comme le promédicament inactif, colistin méthanesulfonate CMS CMS doit être converti en colistine dans vivo, mais cela se produit lentement et incomplètement Ici, nous résumons les différences clés entre CMS / colistine parenterale et polymyxine B, et soulignons les implications cliniques Nous présentons l’opinion que la polymyxine B globale a des propriétés pharmacologiques cliniques supérieures à celles de CMS / colistine. Dans des pays comme les États-Unis où des produits parentéraux de la colistine et de la polymyxine B sont disponibles, des études prospectives devraient être menées pour examiner officiellement leur efficacité relative et leur innocuité dans divers types d’infections et de patients kamagra. , ils devraient examiner attentivement Les mérites relatifs de chacun dans une circonstance donnée

colistine, polymyxine B, comportements pharmacologiques cliniques différents, implications thérapeutiquesAvec l’augmentation de la résistance aux antibiotiques parmi les bactéries gram-négatives importantes et le développement de médicaments secs pour de nouveaux antibiotiques, on assiste à une recrudescence de l’utilisation clinique de la polymistine E et de la polymyxine B , l’utilisation de ces anciens antibiotiques polymyxine comme traitement de «dernière ligne» a eu une base pharmacologique fragile parce qu’ils sont entrés en usage clinique dans les s, avant l’introduction de processus modernes de développement de médicaments Cependant, il y a eu récemment augmentation de la compréhension de la pharmacologie de la colistine et de la polymyxine B Il n’est peut-être pas surprenant, étant donné leurs structures chimiques très similaires et leurs activités antibactériennes in vitro, de considérer souvent la colistine et la polymyxine B comme équivalentes. différences importantes qui se manifestent uniquement lorsque ces polymyxines sont utilisées cliniquement, adm Dans cet article, nous passons en revue les caractéristiques pharmacologiques cliniquement pertinentes de la colistine et de la polymyxine B et posons la question suivante: sont-ils comme «pois dans une gousse» ou «craie et fromage»?

CHIMIE ET ​​ACTIVITE ANTIBACTERIENNE DES POLYMYXINES

La colistine et la polymyxine B diffèrent simplement par l’acide aminé dans le cycle peptidique Figure, panneau supérieur Les polymyxines sont produites par fermentation et, par conséquent, elles sont des mélanges pouvant contenir approximativement des composants La Pharmacopée européenne a fixé des limites pour certains des composants La pharmacopée américaine n’a pas de telles limites Il existe des composants majeurs pour la colistine A et B et pour la polymyxine B polymyxine B et B, la différence résultant de la longueur de la chaîne acyle gras. Figure

Figure Vue grandDownload slideStructures de la colistine A et B et de la polymyxine B et B panneau supérieur Dans la polymyxine B, D-Phe phénylalanine remplace la Leucine D-leu, * Structures de métastases de colorant A et B sont indiquées dans le panneau inférieur Abréviations: acide gras: -méthyloctanoïque l’acide pour la colistine A et la polymyxine B, et l’acide méthylheptanoïque pour la colistine B et la polymyxine B; Thr, thréonine; Dab, α, acide γ-diaminobutyrique α et γ indiquent le -NH respectif impliqué dans le linkage peptidiqueFigure Vue grandDownloadstructures de la colistine A et B et du panneau supérieur de la polymyxine B et B Dans la polymyxine B, la phénylalanine D-Phe remplace la leucine D-leu , * Structures du méthanesulfonate de colistine A et B sont indiquées dans le panneau inférieur Abréviations: acide gras: acide méthyloctanoïque pour la colistine A et polymyxine B et acide méthylheptanoïque pour la colistine B et polymyxine B; Thr, thréonine; Dab, α, acide γ-diaminobutyrique α et γ indiquent les -NH respectifs impliqués dans la liaison peptidiqueLa chimie des polymyxines est critique pour leur activité antibactérienne Les amines primaires des résidus α, γ-diaminobutyriques Dab d’acide sont ionisées à pH physiologique et ainsi les molécules de polymyxine portent une charge nette positive, une propriété critique pour leur interaction avec des groupes phosphate négativement chargés du lipide A du lipopolysaccharide LPS. En outre, les polymyxines possèdent des régions hydrophobes, la plus reconnaissable étant la chaîne acyle gras, et ces domaines sont capable d’interagir avec les régions correspondantes de LPS En raison de ces interactions électrostatiques et hydrophobes, la membrane externe bactérienne est perturbée Bien que cet effet perméabilisant sur la membrane externe a conduit à la proposition de l’absorption “auto-promu” des polymyxines , le mécanisme ultime de la destruction bactérienne est encore inconnu Compte tenu des structures chimiques très similaires du col istin et polymyxine B, il n’est pas surprenant qu’ils aient des activités antibactériennes essentiellement identiques contre les bactéries gram-négatives La manière la plus courante dont les bactéries Gram-négatives deviennent résistantes à ces antibiotiques est la modification chimique ou la perte de la cible polymyxine initiale, LPS [, -], et la résistance croisée existe entre les polymyxines Bien qu’il existe de nombreuses similitudes dans la chimie de la colistine et la polymyxine B, il existe une différence très importante en ce qui concerne la nature chimique de ce qui est administré par voie parentérale aux patients. comme son sel de sulfate Cela signifie que l’entité antibactérienne active est directement administrée aux patients En revanche, la colistine est administrée par voie parentérale sous la forme du sel de sodium de colistin méthanesulfonate CMS, également connu sous le nom de colistiméthate Figure de la colistine, entraînant le masquage des amines primaires des résidus Dab avec fragments de méthanesulfonate qui sont chargés négativement à un pH physiologique En conséquence, la CMS elle-même n’a pas d’activité antibactérienne; C’est un bioprécurseur inactif qui nécessite une conversion en colistine après son administration Bien que CMS soit généralement représentée comme une figure composée penta-méthanesulfonée, il est important de reconnaître sa complexité chimique Parce que la CMS est produite par modification chimique des molécules de colistine contiennent des amines primaires, en théorie il y a des composés possibles qui peuvent en résulter, la colistine elle-même, la version entièrement pentaméthanesulfonée et des dérivés partiellement méthanesulfonés Compte tenu de la très grande complexité, il n’est peut-être pas surprenant que la Pharmacopée américaine ni la Pharmacopée européenne a fixé des limites pour les nombreux composants potentiels de CMS Il est évident qu’il existe une variabilité de marque à marque ou même de lot à lot dans la composition du CMS formulé comme produit parentéral et que cela peut impact sur le taux et l’étendue de la formation de colistine in vivo

QUELLE POLYMYXINE EST ADMINISTRÉE PARENTÉRALEMENT AUX PATIENTS DANS DIVERSES PARTIES DU MONDE

Il est regrettable que dans certains pays comme le Japon et l’Afrique du Sud, les cliniciens n’aient pas accès à un produit parentéral de polymyxine. Dans certaines régions du monde, par exemple en Europe et en Australie, la colistine est la seule formulation parentérale. Par exemple, aux États-Unis, au Brésil, en Malaisie et à Singapour, les cliniciens peuvent utiliser soit la colistine soit la formulation parentérale de polymyxine B Le mode d’utilisation dans ces pays peut ne pas être uniformément réparti Aux États-Unis, la polymyxine B dans l’Etat de New York, alors que la CMS est plus largement utilisée dans d’autres parties du pays

DIFFÉRENTES DISPOSITIONS DU COLISTIMÉTHATE ET DE LA POLYMYXINE B

Comme discuté ci-dessus, la colistine est administrée sous forme de promédicament inactif, le colistiméthate, CMS, qui nécessite une conversion in vivo en colistine, alors que la polymyxine B est administrée directement. pharmacocinétique de chacun. La manipulation pharmacocinétique globale de la CMS et de la colistine formée à partir de celle-ci dans le corps est complexe. Le promédicament, CMS, est principalement éliminé par excrétion rénale Une des voies non rénales de la CMS est la conversion en colistine. étape pour atteindre l’activité antibactérienne Les études menées au cours de la dernière décennie ont révélé que l’ampleur de la conversion de CMS à la colistine est faible, en particulier chez les sujets rénalement compétents. plus efficace que l’autorisation de conversion de CMS à colistin Figure On peut estimer qu’en p En d’autres termes, pour générer in vivo une quantité de colistine suffisante pour atteindre la concentration plasmatique requise de cette entité antibactérienne, il est nécessaire de administrer environ fois la quantité de CMS Cela contraste avec la propriété souhaitable pour un promédicament où la conversion complète à l’entité active se produit pour minimiser la charge xénobiotique sur les systèmes du corps, par exemple, le foie, les reins Un degré relativement élevé de variabilité interindividuelle existe dans la conversion de CMS à colistin Les facteurs contribuant à la variabilité sont l’existence et les amplitudes relatives des voies d’élimination concurrentes pour CMS. Figure et variabilité d’un lot à l’autre dans la composition complexe de CMS qui affecte le taux et l’étendue de la conversion in vivo. circulant dans le sang est excrété dans l’urine à seulement une mesure très mineure, les concentrations urinaires de colistine après administ La ration de CMS peut être relativement élevée Ceci est le résultat de la conversion dans les voies urinaires de CMS largement excrété par les reins Figure [,,]

Figure Vue largeDownload slideAperçu des voies pharmacocinétiques du colistin methanesulfonate CMS, également connu sous le nom de colistiméthate et colistin panneau gauche et polymyxine B panneau de droite L’épaisseur des flèches indique l’ampleur relative des voies de clairance respectives lorsque la fonction rénale est normale. dérivés partiellement méthanesulfonés de la colistine Après l’administration de CMS, une excrétion rénale importante du promédicament se produit avec certains des CMS excrétés convertissant en colistine dans le tractus urinaireFigure View largeDownload slideAperçu des voies pharmacocinétiques du colistin methanesulfonate CMS, également connu sous le nom de colistiméthate et colistin et l’épaisseur de la polymyxine B à droite L’épaisseur des flèches indique l’amplitude relative des voies de clairance respectives lorsque la fonction rénale est normale. La CMS inclut complètement et tous les dérivés partiellement méthanesulfonés de la colistine. Après administration de CMS, excrétion rénale étendue du promédicament se produit avec certains des CMS excrétés convertissant en colistin dans le tractus urinaire Une stratégie de promédicament n’a pas été poursuivie pour polymyxin B quand il était en cours de développement dans le s, Ainsi, contrairement à la disposition globale complexe de CMS et de colistin formé, polymyxine B Figure [, -] Comme cela se produit pour la colistine formée à partir de CMS , la polymyxine B est soumise à une réabsorption tubulaire rénale très étendue après filtration sur le glomérule. Par conséquent, la polymyxine B est éliminée principalement par les mécanismes de clairance non rénale, et les concentrations urinaires sont relativement faibles

IMPLICATIONS CLINIQUES DES DIFFERENCES ENTRE LES POLYMYXINES

Les différences décrites ci-dessus dans les formes chimiques administrées et les dispositions globales ont des implications significatives pour l’utilisation clinique de CMS / colistine et polymyxine BPremièrement, les différences affectent la capacité à atteindre relativement rapidement et de façon fiable une concentration plasmatique désirée de polymyxine active chez les patients gravement malades Les concentrations plasmatiques de colistine formée augmentent lentement. Même avec une dose d’attaque de CMS au début du traitement, il peut s’écouler plusieurs heures avant que les concentrations plasmatiques de colistine ne soient efficaces. l’initiation retardée d’une antibiothérapie appropriée est associée à une mortalité accrue chez les patients gravement malades , et de faibles concentrations de colistine ont été associées à l’amplification des sous-populations résistantes à la colistine. – Non seulement le taux mais aussi la colistine est faible, en particulier chez les patients Fonction nale Chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à environ mL / minute, il n’est pas possible d’atteindre de manière fiable des concentrations plasmatiques stables de colistine à l’état stable En effet, à la limite supérieure de la dose journalière approuvée de CMS mg d’activité base de colistine, la majorité des patients avec clairance de la créatinine & gt; mL / minute atteint des concentrations plasmatiques de colistine & lt; mg / L Figure Cela se produit parce que la clairance apparente de la colistine formée augmente avec la clairance de la créatinine due à la réduction de la conversion fractionnée de CMS en colistine Figure Malheureusement, chez de tels patients, il n’est pas possible d’augmenter simplement la dose quotidienne de CMS. faible conversion de CMS en colistine , en raison de la néphrotoxicité, qui est l’effet indésirable majeur limitant la dose Par conséquent, avec CMS il y a des limitations importantes concernant la capacité à atteindre via une dose de charge et, chez les En revanche, étant donné que la polymyxine B n’est pas administrée en tant que promédicament, il est possible d’utiliser une dose de charge intraveineuse pour atteindre relativement rapidement une concentration plasmatique de polymyxine B souhaitée qui peut ensuite être maintenue avec un régime posologique quotidien approprié

Figure View largeTélécharger les concentrations plasmatiques de colistine formée chez les patients gravement malades après l’administration de la première dose de méthanesulfonate de colistine dans un régime Reproduit avec la permission de la Société américaine de microbiologie Mohamed et al Figure Agrandir l’imageDownload concentrations plasmatiques de colistine formée dans patients individuels gravement malades après l’administration de la première dose de colistine méthanesulfonate dans un régime Reproduit avec la permission de la Société américaine de microbiologie Mohamed et al

Figure Vue largeDownload slideRelationship de la dose quotidienne sélectionnée par le médecin de l’activité de base de la colistine CBA A et la concentration plasmatique à l’état stable résultante de colistin B formé avec clairance de la créatinine chez les patients gravement malades Une dose quotidienne de mg CBA est la dose limite supérieure actuellement approuvée Reproduit avec Rapport de la dose journalière choisie par le médecin de l’activité de base de la colistine CBA A et de la concentration plasmatique à l’état d’équilibre résultante de la colistine B formée avec clairance de la créatinine chez les patients gravement malades. En second lieu, les différences dans les formulations parentérales et les dispositions générales de CMS / colistine vs polymyxine B impactent la nécessité d’entreprendre des ajustements posologiques chez les patients. avec insuffisance rénale Bien que l’excrétion rénale La diminution de la fonction rénale, entraînant une diminution de la clairance rénale de la CMS, une plus grande fraction de chaque dose Il s’ensuit que chez les patients dont la fonction rénale est diminuée, il est possible d’administrer des doses quotidiennes sous-maximales de CMS et d’atteindre des concentrations plasmatiques de colistine supérieures à celles des patients rénaux recevant la dose quotidienne maximale actuelle de CMS. Figure En revanche, compte tenu du fait que la polymyxine B est majoritairement non éclaircie, sa clairance n’est pas liée à la clairance de la créatinine et, par conséquent, l’ajustement posologique n’est pas nécessaire chez les patients dont la fonction rénale est diminuée [,,]

Figure Vue largeDétaillement de la Pmaxyxin B vs clairance de la créatinine calculée chez les patients gravement malades Les cercles ouverts représentent les patients ne recevant aucune forme de thérapie de remplacement rénal Les symboles remplis sont destinés aux patients recevant une hémodialyse veinoveineuse continue. Sandri et al Figure Voir grandDownload slidePolymyxin B clearance vs clairance de la créatinine calculée chez les patients gravement malades Les cercles ouverts représentent les patients ne recevant aucune forme de thérapie de remplacement rénal Les symboles remplis sont pour les patients recevant une hémodialyse veinoveineuse continue De Sandri et al Troisièmement, la variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique de CMS / comparé à la polymyxine B À une clairance de la créatinine donnée et à une dose quotidienne de CMS, la concentration plasmatique de colistine à l’état d’équilibre est atteinte jusqu’à plusieurs fois. Figure Comme indiqué ci-dessus, résultat de l’inefficacité cy de CMS comme un promédicament et le potentiel de variabilité d’un lot à l’autre dans la composition du matériel administré , influençant ainsi la conversion fractionnée en colistine à une clairance de créatinine donnée D’autre part, la clairance corporelle totale de la polymyxine B et donc la dose journalière nécessaire pour maintenir une concentration plasmatique à l’état stationnaire donnée est sujette à une variabilité interpatiente remarquablement faible – multipliée par une large gamme de valeurs de clairance de la créatinine. [4] Quatrièmement, CMS / colistine et polymyxine B diffèrent en ce qui concerne les concentrations de antibactérien actif qui peut être atteint dans l’urine CMS est largement excrété dans l’urine, puis partiellement converti en colistine dans les voies urinaires en conséquence de l’instabilité chimique de CMS dans un environnement aqueux Figure Ainsi, les concentrations urinaires de colistine dépassent celles peut être atteint avec polymyxine B qui, comme la colistine elle-même, est seulement excrété dans l’urine dans une moindre mesure Figure Cinquièmement, à la fois CMS / colistine et polymyxine B sont potentiellement néphrotoxiques Il existe de nombreux rapports de littérature, dont beaucoup sont des séries de cas relativement petits, non comparatifs, sur le taux de néphrotoxicité de CMS / colistine ou polymyxine B. Les taux varient considérablement, et il est impossible d’utiliser de telles études. Pour évaluer la néphrotoxicité relative des polymyxines Une étude comparative impliquant des patients ayant reçu l’une des polymyxines a montré une toxicité rénale similaire entre les médicaments. Deux études comparatives récentes portant sur un plus grand nombre de patients ont montré que les taux de néphrotoxicité étaient inférieurs à la polymyxine B colistine Une explication possible est que les reins sont exposés à une charge substantielle de colistine par conversion intrarénale de CMS et de dérivés partiellement méthanesulfonés dans le processus de formation de la colistine qui circule plus généralement dans le corps, car les deux polymyxines sont des antibiotiques dépendant de la concentration [,,,] avec une fenêtre thérapeutique étroite et parce que la néphrotoxicité est un effet indésirable limitant la dose , si possible, surveillance thérapeutique TDM doit être entrepris pour aider à optimiser le traitement pour les patients individuels Le cas de TDM est encore plus fort pour CMS / colistine que pour polymyxine B en raison de la plus grande Les dosages microbiologiques ne sont pas appropriés, d’autant plus pour la colistine car ces tests ne permettent pas de différencier la colistine présente dans un échantillon de plasma au moment de sa collecte et celle issue de la conversion en cours de CMS pendant le test. Même avec des méthodes analytiques spécifiques, par exemple la chromatographie liquide haute performance, la chromatographie en phase liquide et la spectrométrie de masse en tandem, la TDM pour la colistine est difficile car des procédures rigoureuses doivent être mises en œuvre pour empêcher la conversion de la CMS en colistine. le laboratoire TDM [,,] Ces difficultés ne se produisent pas avec la polymyxine B, car elle n’est pas adm incorporé comme un promédicament

CONCLUSIONS

L’approche de formulation différente appliquée aux produits parentéraux de la colistine et de la polymyxine B les convertit de “pois dans une gousse” in vitro à ressembler plus à “craie et fromage” en ce qui concerne leur comportement chez les patients. Polymyxine B semblerait avoir une meilleure clinique. caractéristiques pharmacologiques des infections lorsqu’il est important d’atteindre et de maintenir de façon rapide et fiable des concentrations plasmatiques susceptibles d’être efficaces, dans une large gamme de fonctions rénales. Une exception peut être le traitement des infections urinaires où CMS / colistine peut être la polymyxine de choix En raison de la plus faible variabilité interindividuelle et de l’absence d’impact de la fonction rénale sur la clairance médicamenteuse, la sélection initiale de la dose et le titrage sont plus simples et plus prévisibles pour la polymyxine B. La TDM de la polymyxine B ne présente pas de difficultés substantielles. ces polymyxines parentérales comme “pois dans une gousse” Parce que la résistance croisée existe, il est e Il est essentiel que les schémas posologiques des deux polymyxines soient optimisés en fonction des caractéristiques du patient qui influencent leur pharmacocinétique respective. Dans les pays où les deux sont déjà disponibles, les cliniciens devraient examiner soigneusement les mérites respectifs de chacun dans une circonstance donnée. Examiner leur efficacité relative et leur innocuité dans divers types d’infections et de patients Il est hautement souhaitable que les cliniciens du monde entier aient la possibilité de choisir entre les produits parentéraux de CMS et la polymyxine B car les polymyxines resteront probablement un élément important de notre arsenal thérapeutique contre le -négatifs pathogènes depuis un certain temps, il est essentiel qu’ils soient utilisés de manière optimale pour préserver leur activité en tant que classe le plus longtemps possible

Remarques

Disclaimer Le contenu est uniquement la responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les points de vue officiels de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses NIAID ou le National Institutes of Health NIHF soutien financier Les auteurs sont soutenus par le NIAID, numéro d’attribution NIH

RAI TV est un boursier du CNMRC pour le développement de carrière dans l’industrie, et JL est un chercheur principal du NHMRC. Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit signaléTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels. les éditeurs considèrent pertinent au contenu du manuscrit ont été divulgués