Comprimés mucoadhésifs de miconazole: un nouveau système de livraison

Candidose oropharyngée L’OPC est l’une des infections opportunistes les plus fréquentes chez les personnes infectées par le virus de l’immunodéficience humaine A miconazole 50 mg comprimé buccal mucoadhésif 1 fois par jour Le MBT est un nouveau système d’administration in vitro efficace contre de nombreuses espèces de Candida, dont certaines peuvent être résistantes. à d’autres azoles La MBT, bien que plus coûteuse, offre une option de traitement topique efficace, sûre et bien tolérée pour l’OPC qui est administré comme une dose unique quotidienne convenable

Candidose oropharyngée OPC est une infection orale causée par les levures d’espèces Candida Bien que Candida soit un champignon commensal de la flore buccale normale chez environ 45% des individus sains, dans certaines circonstances, elle peut proliférer et provoquer une infection symptomatique [1] Les patients immunodéprimés ont été infectés par le virus de l’immunodéficience humaine VIH, subi une chimiothérapie ou reçu des transplantations d’organes, sont très sensibles au développement de l’OPC [2, 3] Bien que les antirétroviraux diminuent la prévalence de l’OPC et le nombre de rechutes d’OPC Au cours d’une année, la candidose demeure l’une des infections opportunistes les plus courantes chez les patients séropositifs, avec une incidence annuelle d’environ 20% [4-6]. Jusqu’à récemment, les troncs clotrimazole et la suspension de nystatine étaient les seuls agents antifongiques topiques. disponibles, et les deux ont été recommandés comme traitement de première intention de l’OPC non compliqué Les Centers for Disease Control CDC, National Institutes of Health NIH, et VIH Medicine Association VIHMA recommandent également que les premiers épisodes d’OPC doivent être gérés par ces agents topiques dans le VIH-positif adultes [8] Les thérapies antifongiques topiques traditionnelles ont des limites, y compris un temps de contact court avec la muqueuse buccale et le besoin de doses multiples chaque jour. Les problèmes de compliance sont une préoccupation importante et un problème commun. événements indésirables et un faible potentiel d’interactions médicamenteuses, ces modalités ont souvent été préférées aux agents antifongiques systémiques avec des effets systémiques associés [7-9] Le miconazole est un agent antifongique imidazole synthétique qui a été utilisé depuis le début des années 1970 pour efficacement et en toute sécurité traiter les infections fongiques superficielles [10, 11] Le miconazole a un large spectre d’activité a gagner Candida

albicans et espèces non albicans et est considéré par certains comme le seul azole fongicide, une propriété probablement renforcée par son induction d’espèces réactives de l’oxygène [12-14] Miconazole buccal comprimés MBT, qui sont uniques en raison de l’adhésion à la muqueuse buccale, permettant une fois administration quotidienne, sont actuellement disponibles et ont été approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis pour le traitement de la candidose oropharyngée chez les adultes [15]

LA DESCRIPTION

Les comprimés buccaux de miconazole contiennent 50 mg de base de miconazole avec les ingrédients inactifs d’hypromellose, de concentré de protéine de lait, d’amidon de maïs, de lactose monohydraté et de talc [15]

MECANISME D’ACTION

Le miconazole, comme les autres antifongiques azolés, inhibe la lanostérol 14-α déméthylase CYP51, qui catalyse l’étape finale de la synthèse de l’ergostérol, un composant important de la membrane cellulaire fongique [10, 11, 14]. effet sur les acides gras des membranes cellulaires, entraînant une fuite de protéines et d’acides aminés et une interférence avec l’absorption des nutriments essentiels; il peut aussi inhiber les systèmes de catalase, altérer l’adhérence fongique et inhiber la formation de tubes germinatifs et de mycéliums [11, 14]. De plus, le miconazole peut aussi avoir une activité fongicide résultant de l’induction d’espèces réactives de l’oxygène. mort cellulaire [14, 16] Les niveaux d’espèces réactives de l’oxygène sont probablement augmentés en raison de l’inhibition des enzymes impliquées dans la dégradation des radicaux libres [14, 16]

SPECTRE D’ACTIVITÉ IN VITRO

Le miconazole a une puissante activité à large spectre contre de nombreuses espèces de Candida, notamment le C albicans, le C glabrata, le C parapsilosis, le C tropicalis, le C dubliniensis et le C famata [13, 17] De plus, le miconazole est efficace contre les espèces de Candida résistantes. aux azoles C krusei, certains C glabrata ou amphotéricine BC lusitaniae [Tableau 1] [18]

Tableau 1 Sensibilité vitivinique des espèces de Candida contre le miconazole et d’autres espèces antifongiques de Candida Miconazole Clotrimazole Fluconazole Voriconazole C albicans MIC90 05 003 8 006 Gamme 0008-10 0002-025 003-025 0002-025 C glabrata MIC90 012 025 8 025 Gamme 003-025 0016 -025 10-80 0002-006 C parapsilose MIC90 012 0008 20 006 Gamme 003-025 0002-0016 006-20 0004-006 C tropicalis MIC90 025 003 05 012 Gamme 0016-05 0004-006 012-40 003-40 C krusei MIC90 025 003 80 006 Gamme 006-05 0008-003 20-80 003-006 C dubliniensis MIC90 003 0008 025 0016 Gamme 0004-003 0002-003 006-40 0002-006 Candida Espèces Miconazole Clotrimazole Fluconazole Voriconazole C albicans MIC90 05 003 8 006 Gamme 0008-10 0002-025 003-025 0002-025 C glabrata MIC90 012 025 8 025 Gamme 003-025 0016-025 10-80 0002-006 C parapsilose MIC90 012 0008 20 006 Gamme 003-025 0002 -0016 006-20 0004-006 C tropicalis MIC90 025 003 05 012 Gamme 0016-05 0004-006 012-40 003-40 C krusei MIC90 025 003 80 006 Série 006-05 0008-003 20-80 003-006 C dubliniensis MIC90 003 0008 025 0016 Gamme 0004-003 0002-003 006-40 0002-006 Abréviation: MIC90, concentration inhibitrice minimale pour laquelle 90% des isolats sont sensibles. Basé sur Cardot et al. [17] View Large Les tests in vitro démontrent les valeurs minimales de concentration inhibitrice du miconazole. pour lequel 90% des isolats sont sensibles à la CMI90 pour le C albicans, C parapsilosis, C tropicalis, C lusitaniae et C dubliniensis de 003-05 μg / mL, alors que les valeurs de MIC90 pour C krusei et C glabrata vont de 012 μg / mL à 025 μg / mL [Tableau 1] [18] Dans la même étude, le miconazole Les valeurs de CMI90 pour les souches sensibles au fluconazole étaient de 012 μg / mL et de CMI90 de 05 μg / mL pour les souches de Candida résistantes au fluconazole [18]. Cependant, certaines études in vitro ont démontré que certaines souches de Candida présentaient une sensibilité réduite à un. les antifongiques azolés peuvent également présenter une sensibilité réduite à d’autres azoles, y compris le miconazole, ce qui laisse supposer un certain degré de résistance croisée [18] Les points de rupture in vitro pour le miconazole n’ont pas été établis

PHARMACOKINETIQUE

Absorption salivaire et distribution

Une MBT à dose unique contenant 50 mg de miconazole administrée à la muqueuse buccale chez 18 volontaires sains a donné une concentration salivaire moyenne de 15 μg / mL 7 heures après l’application du comprimé [17, 19]. Ceci a fourni une exposition salivaire moyenne à Miconazole estimé à partir de l’aire sous la courbe 0-24 heures de 5523 μg / heure / mL Chez les volontaires sains, la durée d’adhésion buccale était en moyenne de 15 heures La demi-vie d’un MBT de 50 mg était de 7 heures 20-241 heures

Plasma

Dans la même étude, la concentration plasmatique de miconazole était inférieure aux limites de détection <04 μg / mL dans 97% des échantillons prélevés chez des volontaires sains après une dose unique de 50 mg de MBT [17]. les concentrations plasmatiques allaient de 05 μg / mL à 083 μg / mL

Métabolisme et excrétion

La majorité du miconazole absorbé est métabolisé par le foie avec <1% de la dose administrée détectée inchangée dans l'urine [11] Le miconazole est un inhibiteur connu du CYP2C9 et du CYP3A4. Bien que rare, l'utilisation du gel oral miconazole et du coumadin a été Dans une étude plus récente, le miconazole a également inhibé le CYP2D6, qui était associé à une exposition accrue à l'oxycodone, bien que la pertinence clinique réelle de cette interaction soit modeste [21]. Chez des volontaires sains, la demi-vie terminale la vie est d'environ 24 heures après l'administration systémique [17] En outre, il n'y a aucun métabolites actifs de miconazole [11]

Pharmacocinétique de la population spéciale

Il n’y a pas d’études bien contrôlées évaluant le MBT chez la femme enceinte. Le MBT, en tant que médicament de la catégorie C, ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice potentiel pour la mère l’emporte sur le risque potentiel pour le fœtus [15] à une dose de 80 mg / kg / jour ou plus aux rates et aux lapines gravides ont traversé le placenta et entraîné embryotoxicité et fœtotoxicité, y compris une incidence accrue de résorptions fœtales. En outre, ces doses ont également produit une gestation prolongée et une dystocie chez le rat. n’a pas été observé dans des études intraveineuses utilisant du miconazole à des doses de 40 mg / kg / jour chez le rat et de 20 mg / kg / jour chez le lapin. Cette dose est environ 8 fois plus élevée qu’une dose qu’un patient recevrait s’il recevait un mg MBT Bien qu’on ne sache pas si le MBT est excrété dans le lait maternel, de nombreux azoles sont normalement excrétés dans le lait maternel et, par conséquent, il faut faire preuve de prudence lorsque le MBT est administré aux femmes qui allaitent. les années d’âge n’ont pas encore été réalisées L’utilisation chez les jeunes enfants n’est actuellement pas recommandée en raison du risque potentiel d’étouffement Un nombre insuffisant de patients de moins de 65 ans ont été étudiés dans des essais cliniques jusqu’à présent

Utilisation dans l’insuffisance hépatique et rénale

Il est important de noter que le miconazole est métabolisé par le foie [11] Bien que l’absorption du miconazole et donc l’exposition soient minimes après l’application d’un MBT, l’utilisation du MBT doit être utilisée avec précaution chez les patients insuffisants hépatiques car <1% Le miconazole est excrété dans l'urine sous forme de médicament non métabolisé. Il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

ESSAIS CLINIQUES

Les résultats démontrent une efficacité de 84% dans le groupe ITT en intention de traiter et une efficacité de 947% dans le groupe PP du protocole. Seuls 6 EI ont été rapportés chez les 25 patients: diarrhée, dysguésie, nausée, fièvre, trouble gingival L’étude pivot sur l’efficacité et l’innocuité de MBT n = 290 vs CT n = 287 pour le traitement de l’OPC chez les patients séropositifs au VIH dans une étude non-randomisée, randomisée, en double-aveugle, essai en double groupe parallèle et en double [22] L’étude a randomisé un total de 578 patients et a été menée dans 30 centres aux États-Unis, au Canada et en Afrique du Sud. Les patients éligibles ont été randomisés pour recevoir soit 5 fois par jour MBT ou CT par jour pendant 14 jours Le taux de guérison clinique dans le groupe MBT était statistiquement non inférieur au groupe CT dans les populations ITT et PP lors de la visite du COT test-of-cure jours 17-22. Dans la population ITT, 61% des patients traités par MBT com de guérison clinique expérimenté 65% ont été traités par TDM Intervalle de confiance à 95% [IC] -124 à 034 Les résultats étaient similaires dans la population PP, avec un taux de guérison clinique de 68% vs 74% entraînant une différence de traitement de -0059 IC à 95%, De plus, lors de la visite du COT, la guérison mycologique était numériquement plus élevée dans le groupe MBT par rapport au groupe CT dans les deux populations de patients, bien que statistiquement non significatif des 172 patients MBT dans la population ITT qui ont connu une guérison clinique lors de la visite au TOC, 48 279% ont connu une rechute au jour 35, contre 52 sur 185 281% des patients du groupe CT P => 99; IC 95%, -95 à 91 Le délai moyen de rechute était de 162 jours pour le MBT et de 159 jours pour le groupe CT P = 7La durée moyenne d’adhésion était comparable entre le groupe MBT 12 heures, 37 minutes et le groupe CT ayant reçu le placebo comprimés buccaux 13 heures, 10 minutes Le nombre total de comprimés décollés dans les 6 heures suivant le placement était de seulement 63% du MBT et 57% des comprimés buccaux placebo. Tous les taux plasmatiques de miconazole évalués au jour 7 étaient inférieurs à la limite du dosage quantification 01 μg / mL, indiquant que l’exposition systémique au miconazole par le MBT était faible. Les effets indésirables étaient comparables entre les groupes de traitement en ce qui concerne l’incidence et la sévérité des EI signalés, y compris les effets indésirables émergents du traitement ETEA Les EIGT les plus fréquemment déclarés étaient diarrhée, céphalée , nausées et vomissements La majorité des patients de 81% dans les deux groupes de traitement ne présentaient aucun signe d’inflammation gingivale au site d’application après l’arrêt du traitement. Comme dans les rapports précédents, les taux de guérison mycologique dans cette étude étaient inférieurs aux taux de guérison clinique [23-26] Ceci n’est pas inattendu, comme l’espèce Candida sont des organismes commensaux et difficile à éradiquer complètement de la cavité buccale, qui a de grandes zones de niches protégéesUne deuxième étude clinique a évalué MBT pour OPC chez les patients atteints de cancer cervico-facial irradié dans une étude ouverte, randomisée, multicentrique comparant MBT 50 mg une fois par jour au gel oral miconazole MOG 125 mg 4 fois par jour pendant 14 jours [27] Parmi les 306 patients randomisés, 294 étaient dans la population ITT et 282 dans la population ITT modifiée MBT = 141; MOG = 141 Le critère principal de succès clinique au jour 14 dans le groupe MBT était statistiquement non inférieur au groupe MOG, avec un taux de succès de 56% pour le groupe MBT contre 49% pour le groupe MOG P & lt; 0001 Après ajustement sur l’étendue des lésions et des sécrétions salivaires, une tendance à la supériorité a été observée en faveur du MBT, notamment chez les patients ayant des lésions multiples taux de réussite: MBT = 587% vs MOG 375% En outre, chez les patients sans altération de la sécrétion salivaire Le taux de réussite au jour 14 était de 100% comparé à un taux de réussite de seulement 40% dans le groupe MOG Au jour 7, un taux de réussite clinique très faible de 14% a été rapporté pour le groupe MBT et 20% pour les taux de récurrence du groupe MOGOPC étaient respectivement de 19% vs 125% pour les groupes MBT et MOG, 14 jours après le traitement. Les récurrences à long terme 45 jours après le traitement étaient également faibles, avec des taux de 215% et 17% pour les groupes MBT et MOG , respectivement, malgré les dommages réfractaires à la muqueuse et la xérostomie persistante. En moyenne, le délai de récidive était de 1875 jours pour le groupe MBT et de 206 jours pour le groupe MOG Curieusement, malgré une xérostomie significative dans les deux groupes, les taux d’adhérence étaient de 922% à 6 heures L’incidence des EI était similaire dans les deux groupes, avec 293% dans le groupe MBT et 272% dans le groupe MOG. Les effets indésirables les plus fréquents étaient: nausées, vomissements et dysguésies. Les résultats globaux de cette étude ont démontré que le MBT est une alternative efficace et sûre aux antifongiques systémiques pour le traitement de l’OPC chez les patients ayant reçu un cancer de la tête et du cou après une radiothérapie malgré la présence de xérostomie

DOSAGE ET ADMINISTRATION

La posologie recommandée pour MBT est d’appliquer un MBT de 50 mg à la fosse canine supérieure de la gencive une fois par jour pendant 14 jours, de préférence le matin, en le maintenant en place avec une légère pression sur la lèvre supérieure pendant 30 secondes pour assurer l’adhérence. comprimé est rond d’un côté pour le confort contre les gencives, mais de chaque côté de la tablette peut être appliqué à la gomme Une fois appliqué, le MBT reste en place et se dissout progressivement Le MBT ne doit pas être écrasé, mâché ou avalé être pris normalement lorsque le MBT est en place Si le MBT n’adhère pas ou ne tombe pas dans les 6 premières heures, la même tablette doit être repositionnée immédiatement Si la tablette n’adhère toujours pas, une nouvelle tablette est placée Si le MBT tombe ou est avalé après avoir été en place pendant 6 heures ou plus, un nouveau comprimé est inutile Les patients doivent éviter les situations qui pourraient interférer avec l’adhérence de la tablette

CONTRE-INDICATIONS

Les comprimés buccaux de miconazole sont contre-indiqués chez les patients présentant une hypersensibilité connue, p. Ex. Anaphylaxie au miconazole, concentré de protéines laitières ou tout autre composant du produit [15]

DISCUSSION

Les CDC, IDSA, NIH et HIVMA approuvent l’utilisation d’agents antifongiques topiques pour le traitement de cas bénins d’OPC [7, 8]. Cependant, les agents systémiques sont fréquemment utilisés en raison des limitations des agents topiques actuellement disponibles, y compris des doses quotidiennes fréquentes. 4-5 fois par jour, administration transitoire de médicament pendant la période de dosage, et gêne buccale [26] De plus, de nombreux agents topiques sont fortement édulcorés avec du sucre, ce qui peut nuire à la santé dentaire [28]. L’étude SMiLES a été l’essai clinique le plus important évaluant le traitement topique des OPC chez les patients séropositifs et a démontré que le MBT est aussi efficace et sûr que le clotrimazole pour le traitement de l’OPC chez les patients séropositifs. Patients séropositifs [22] Bien que les deux médicaments soient des agents topiques, les concentrations élevées et soutenues de concentrations salivaires de miconazole associées au MBT, combinées à son mode d’administration unique ld augmente son utilité en tant qu’agent thérapeutique local pour l’OPC léger, ainsi que pour une maladie plus sévère. Cependant, la compliance est généralement plus élevée dans les essais cliniques que dans la pratique quotidienne. La commodité de l’administration quotidienne peut se traduire par une plus grande observance systématique du traitement. de nombreux cliniciens continuent de prescrire des antifongiques systémiques et ingérables par voie orale À l’ère de l’OPC réfractaire résistant au fluconazole, l’éducation devrait viser à encourager les cliniciens à utiliser des agents antifongiques topiques. dans les OPC légères et modérées Les options cliniques ne sont cependant pas nombreuses. La nystatine orale a cessé d’être largement disponible et l’amphotéricine B topique n’est pas disponible aux Etats-Unis, laissant des schémas multidoses de clotrimazole comme seule option. de miconazole offre une nouvelle alternative mais ne représente pas un plus puissant ou régime efficace Les études cliniques rapportées dans cette revue indiquent que les schémas posologiques simples de comprimés de miconazole adhérant aux muqueuses sont aussi efficaces mais pas plus que les schémas multidoses et sont tout aussi sûrs et bien tolérés [22, 29]. Le traitement MBT est considérablement plus cher que la thérapie conventionnelle, il est plus pratique et peut être utile pour les patients peu conformes Pour la plupart des cliniciens, réussir un traitement OPC n’est pas un défi Pour les médecins traitant quotidiennement des patients oncologiques, en particulier ceux avec tête et cou cancer, les patients atteints de xérostomie, et les patients atteints de VIH, candidose oropharyngée n’est pas une entité triviale et est beaucoup plus difficile lorsque les souches résistantes au fluconazole de C albicans et C glabrata émergent Pour ces médecins, la disponibilité d’un autre antifongique efficace convivial régime est extrêmement précieux

Remarque

Conflits d’intérêts potentiels

Tous les auteurs: Aucun conflit signalé Les deux auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués