Effets de la résistance primaire au métronidazole et à la clarithromycine sur Helicobacter pylori sur le régime de thérapie triple à base d’oméprazole, de métronidazole et de clarithromycine dans une région où les taux de résistance au métronidazole sont

Le but de cette étude était d’étudier l’effet de la résistance au métronidazole MtzR et de la résistance à la clarithromycine ClaR sur le taux d’éradication de l’oméprazole, de la clarithromycine et de la trithérapie par métronidazole et sur le développement d’une pharmacorésistance post-thérapeutique dans une région de MTZR One Cent quatre-vingt-six isolats d’Helicobacter pylori ont été retrouvés chez des patients présentant un ulcère duodénal, un ulcère gastrique ou une dyspepsie non ulcéreuse au cours de l’endoscopie haute. Les prévalences de MtzR, ClaR et double résistance étaient respectivement de%,% et% taux pour les% sensibles au métronidazole; P = et sensible à la clarithromycine% vs%; P & lt; les souches étaient significativement plus élevées que les taux pour les souches résistantes. L’analyse de régression logistique multiple impliquait l’âge plus jeune et lt; ans, MtzR, ClaR, et le diagnostic de dyspepsie non ulcéreuse comme facteurs indépendants qui ont prédit l’échec du traitement Les taux de post-traitement MtzR, ClaR, et la double résistance étaient%,% et%, respectivement MtxR et ClaR significativement affecté le succès de la thérapie d’éradication Les taux de résistance post-traitement étaient élevés et étaient liés à la présence d’une résistance aux antibiotiques avant le traitement.

Helicobacter pylori joue un rôle important dans la pathogenèse de l’ulcère gastroduodénal, du maltome gastrique et de l’adénocarcinome de l’estomac Un traitement antimicrobien efficace contre H pylori s’est révélé être un traitement efficace de l’ulcère peptique sur la gestion de Helicobacter pylori infection Singapour, les régimes recommandés inclus l’utilisation de l’inhibiteur de la pompe à protons PPI / ranitidine citrate de bismuth à une dose standard, plus les antibiotiques clarithromycine plus soit l’amoxicilline ou le métronidazole, chacun administré deux fois par jour pendant plusieurs jours. Par exemple, la prévalence de la résistance de H pylori au métronidazole est de% -% aux États-Unis et en Europe et de% -% dans les pays en développement Il y a plusieurs années, certains d’entre nous ont signalé qu’environ la moitié des souches de H pylori à Hong Kong étaient résistantes au métronidazole, et la fréquence des métronidés La résistance zolaire était plus faible chez les personnes atteintes d’ulcère duodénal que chez les sujets témoins asymptomatiques . Cependant, d’autres n’ont pas observé de telles tendances, ce qui a soulevé des questions concernant la généralité ou même la reproductibilité des tendances observées. les souches résistantes au métronidazole pourraient être moins virulentes en moyenne que les souches sensibles au métronidazole, notamment en raison des découvertes récentes selon lesquelles la plupart des cas de résistance au métronidazole cliniquement significatifs résultent de mutations de perte de fonction dans la résistance modérée du gène ou de plusieurs gènes une nitroréductase cellulaire, qui transforme le métronidazole d’un promédicament inoffensif en agent bactéricide Il est intéressant d’imaginer que les changements métaboliques potentiels, bien que manifestement non létaux pour H pylori étant donné le niveau élevé de résistance au métronidazole, pourraient diminuer la vigueur de son métabolisme. croissance et, partant, sa virulence Études de l’effet du métronidaz La résistance oléique sur l’efficacité du traitement antimicrobien contre l’infection par H pylori a montré que le taux d’éradication est de ~% pour les souches sensibles mais <%> pour les souches résistantes Ces études ont été résumées par une méta-analyse. La résistance au nitroimidazole sur l’efficacité des schémas anti-H pylori contenant du nitroimidazole a été déterminée par la durée du traitement et les composants du traitement . La résistance au clarithromycine est l’un des facteurs les plus importants pour déterminer l’efficacité du traitement d’éradication H pylori. En outre, l’échec d’un traitement à base de clarithromycine peut conduire au développement d’une résistance secondaire à la clarithromycine dans un vaste essai clinique multicentrique, randomisé et multinational qui a évalué l’efficacité de la clarithromycine. d’un traitement par trithérapie à base de PPI pour le traitement de l’infection à H pylori , résistance secondaire à la clarithromycine Les autres auteurs ont rapporté que le taux de résistance à la clarithromycine secondaire après la réception de la trithérapie amoxicilline-clarithromycine-oméprazole par semaine était de ~% dans le présent Nous avons examiné l’impact de la résistance au métronidazole avant traitement et de la résistance à la clarithromycine sur l’efficacité de la trithérapie oméprazole-clarithromycine-métronidazole dans une région à forte prévalence de résistance au métronidazole secondaire. L’étude visait à déterminer si la prévalence de la résistance au métronidazole et à la clarithromycine corrèle avec la manifestation clinique, si le taux d’éradication dépend de la résistance aux antibiotiques et / ou d’autres facteurs de risque, et la prévalence de la résistance aux antibiotiques après le traitement après échec de l’éradication

Méthodes

epsia Un consentement écrit éclairé a été obtenu auprès de tous les patients ayant participé à l’étude. L’ulcère duodénal et l’ulcère gastrique ont été déterminés par endoscopie et définis comme une rupture de la muqueuse de ⩾ mm de diamètre. des lésions évocatrices d’un ulcère antérieur, comme une cicatrice d’ulcère, une difformité ou une irrégularité de la muqueuse, et aucun antécédent de maladie ulcéreuse peptique Critères d’inclusion: âge – années et infection à H pylori démontrée L’infection à pylori a été déterminée par des résultats positifs Résultats d’un test d’urease rapide RUT, test histologique et / ou test respiratoire C-UBT C-UBT et résultats positifs de culture H pylori Les critères d’exclusion comprenaient la présence d’une maladie concomitante grave, d’un saignement gastro-intestinal actif ou d’un cancer gastrique histologiquement prouvé; la réception d’aspirine, d’autres AINS anti-inflammatoires non stéroïdiens, d’antibiotiques, de bloqueurs des récepteurs H, de bismuth ou d’IPP au cours des semaines précédentes; et histoire de l’éradication de H pylori ou chirurgie gastrique antérieure Cette étude a été approuvée par le comité d’éthique de l’Université de Hong Kong. Biopsies gastriques et examen histologique Pendant l’endoscopie supérieure, des biopsies antrales et des biopsies de corpus ont été obtenues. Hpylori a été identifié par sa morphologie en forme de courbe, son emplacement sur la surface de la cellule épithéliale dans les fosses gastriques ou dans la couche de mucus sus-jacente et les résultats positifs de la coloration de Giemsa Des échantillons de biopsie d’ulcère au site ont été obtenus chez tous les patients présentant un ulcère gastrique. Les spécimens ont été examinés par des pathologistes expérimentés qui ont ignoré toutes les informations cliniques. de l’infection H pylori nécessaire ⩾ résultats positifs des tests RUT, examen histologique Cette approche a été validée dans notre centre de santé avec une précision de% Tous les patients inclus dans cette étude ont eu des résultats positifs pour les tests indirects et un résultat positif à la culture H pylori. Culture et antibiorésistance Antral des échantillons de biopsie ont été obtenus au cours de l’endoscopie supérieure et transportés immédiatement au laboratoire. H pylori a été cultivé à partir de spécimens de biopsie gastrique sur milieu sélectif Columbia gélose avec% de sang de cheval et supplément sélectif H pylori; Oxoid dans des conditions microaérophiles produites par un système générateur de gaz CampyGen; Oxoid for-days H pylori a été confirmé par la coloration de Gram et par des résultats positifs de test uréase, oxydase et catalase Metronidazole et clarithromycine test de sensibilité a été réalisée en utilisant le Etest AB Biodisk Metronidazole résistance a été définie comme une MIC de & gt; mg / L résistance à la clarithromycine a été définie comme une CMI de & gt; Les résultats ont été validés en utilisant la méthode de dilution en agar dans notre laboratoire. L’accord entre Etest et les résultats de dilution sur gélose a été déterminé par analyse du taux d’erreur en% pour le métronidazole et en% pour la clarithromycine C-UBT A C-UBT pour tous les patients utilisant mg ​​C-urée et analysés par un spectromètre de masse conçu principalement pour l’analyse C-UBT En bref, le patient a jeûné avant l’essai Aucun repas d’essai n’a été donné, et un échantillon d’haleine a été obtenu Soixante-quinze milligrammes Le deuxième échantillon d’haleine a été obtenu min après la dose La valeur de coupure utilisée était% Tous les patients ont été maintenus en position assise pendant toute la période de test Les échantillons ont été analysés par le rapport isotopique spécifique Spectromètre de masse Ce protocole a été validé dans notre centre et a une sensibilité et une spécificité de% et de%, respectivement. Traitement de la pyloriinfection H et résultats Tous les patients ont reçu un traitement standard de la semaine. e de la trithérapie contenant omeprazole mg bid, clarithromycin mg bid, et metronidazole mg bid L’endoscopie RUT, l’examen histologique, et la culture et C-UBT ont été répétés semaines après l’achèvement du traitement médicamenteux L’éradication réussie a été indiquée si les résultats de RUT, examen histologique Les tests statistiques utilisés comprenaient le test,, le test exact de Fisher, le test t de Student et le test U de Mann-Whitney pour les données avec une distribution asymétrique. La valeur AP de ⩽ a été considérée comme statistiquement significative. Toutes les valeurs P L’analyse ITT en intention de traiter incluait tous les patients qui avaient pris ⩾ comprimé des médicaments. Dans l’analyse PP du protocole, les patients avec une mauvaise observance des médicaments & lt;% des doses de tous les médicaments étudiés et des patients refusés suivent -up ont été exclus Une analyse de régression logistique multiple a été effectuée pour déterminer les facteurs âge de & lt; ans, sexe, résistance au métronidazole, résistance à la clarithromycine et diagnostic de dyspepsie non ulcéreuse associée à une éradication réussie de H pylori

Résultats

Quatre-vingt-trois patients avec des ulcères duodénaux, des patients atteints de dyspepsie non ulcéreuse, et des patients souffrant d’ulcères gastriques qui ont satisfait aux critères d’inclusion et d’exclusion ont été recrutés tableau Il y avait des hommes et des femmes, avec une moyenne d’âge hommes et femmes années vs années, respectivement; P = La plupart des patients étaient d’origine chinoise; le patient était indien Il n’y avait pas de différence d’âge entre l’ulcère duodénal, la dyspepsie non ulcéreuse et les groupes d’ulcères gastriques, mais il y avait significativement plus de femmes dans le groupe dyspepsie non ulcéreuse que dans le groupe ulcère duodénal%; P =

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques démographiques des patients de l’étude et de la semaine Taux d’éradication de Helicobacter pyloriTable View largeTélécharger les caractéristiques démographiques des patients de l’étude et de la semaine Taux d’éradication de Helicobacter pyloriPretreatmentH résultats de pyloriculture Des souches H pylori isolées,% étaient résistantes au métronidazole L’âge moyen des patients infectés par métronidazole les souches résistantes étaient semblables à l’âge moyen de celles qui n’étaient pas des années et des années, respectivement; P = Il n’y avait pas de différence statistique dans la prévalence de la résistance au métronidazole entre les hommes et les femmes de tous les groupes d’âge La prévalence globale de la résistance au métronidazole était similaire entre les hommes [%] et les femmes [%] de; P = La prévalence de la résistance au métronidazole était similaire entre les patients présentant une dyspepsie non ulcéreuse [%] et ceux présentant des ulcères duodénaux [%]; P = Sur les souches de H pylori isolées,% étaient résistantes à la clarithromycine L’âge moyen des patients infectés par des souches résistantes à la clarithromycine était similaire à l’âge moyen de ceux qui n’étaient pas des années et des années, respectivement; P = Il n’y avait pas de différence statistique dans la prévalence de la résistance à la clarithromycine entre hommes et femmes de tous les groupes d’âge La prévalence globale de la résistance à la clarithromycine chez les femmes [%] n’était pas significativement différente de celle des hommes [%]; P = La prévalence de la résistance à la clarithromycine était similaire entre les patients présentant une dyspepsie non ulcéreuse [%] et ceux présentant des ulcères duodénaux [%]; P = La prévalence de la résistance au métronidazole [%] et de la résistance à la clarithromycine [%] chez les patients présentant des ulcères gastriques était similaire à celle des patients avec dyspepsie non ulcéreuse et des patients avec ulcère duodénal. Une double résistance au métronidazole et à la clarithromycine a été trouvée chez% des patients figure

Figure Vue largeDownload slidePrevalence de la susceptibilité au metronidazole MtS et susceptibilité à la clarithromycine ClaS parmi les isolats de Helicobacter pylori ClaR, résistance à la clarithromycine; MtzR, résistance au métronidazoleFigure View largeDownload slidePrévalence de la susceptibilité au metronidazole Sensibilité de MtzS et de clarithromycine ClaS parmi les isolats de Helicobacter pylori ClaR, résistance à la clarithromycine; MtzR, résistance au métronidazoleEffet d’âge Pour les patients âgés de – ans, la prévalence de la résistance au métronidazole déterminée par Etest était de% -% chiffre Le taux a diminué à ~% pour les patients âgés ⩾ ans [%] vs [%] patients; P =, mais la différence n’était pas statistiquement significative En revanche, le taux de résistance à la clarithromycine était de% -% pour les patients âgés de – ans et diminuait significativement à% -% pour les patients aged ans [%] vs [%] P =; figure

Figure View largeTélécharger la diapositivePrévalence de la résistance au métronidazole et à la clarithromycine en fonction de l’âgeFigure Vue étendueTéléchargement de diapositivePrévalence de la résistance au métronidazole et à la clarithromycine en fonction de la distribution d’ageMIC La distribution des valeurs de CMI du métronidazole est indiquée dans la valeur moyenne de la CMI entre les patients ayant eu une éradication réussie par rapport aux patients pour lesquels l’éradication a échoué mg / L vs mg / L, respectivement; P = -c’est-à-dire, la valeur MIC n’a pas d’importance une fois qu’elle est devenue & gt; mg / L En outre, parmi les patients infectés par des souches résistantes au métronidazole, le taux d’éradication était similaire entre les patients ayant des valeurs élevées de résistance au métronidazole CMI, ⩾ mg / L et les patients ayant de faibles valeurs de résistance au métronidazole CMI, & lt; mg / L; % vs%, respectivement; P = Les valeurs de CMI pour la clarithromycine sont montrées sur la figure et avaient un schéma de distribution bimodale

Figure Vue largeDownload slideDistribution des CMI du métronidazole pour les isolats d’Helicobacter pyloriFigure View largeDownload slideDistribution des CMI du métronidazole pour les isolats d’Helicobacter pylori

Figure Vue largeDownload slideDistribution des CMI de la clarithromycine pour les isolats d’Helicobacter pyloriFigure View largeTélécharger la lameDistribution des CMI de clarithromycine pour les isolats d’Helicobacter pyloriFacteurs affectant les taux d’éradication et le développement de la résistance postopératoire Six patients ont refusé l’examen endoscopique hebdomadaire ou ont été perdus de vue. Analyse de PP Aucun patient n’a été exclu en raison d’une mauvaise observance médicamenteuse, à savoir: ingestion de% des doses Il n’y a pas eu d’hospitalisations ou de décès liés au traitement L’éradication du pylori a échoué chez les patients Les taux d’éradication ITT et PP ont été inclus dans l’analyse ITT et % des patients inclus dans l’analyse PP, respectivement Tous les patients ayant une infection éradiquée avaient des résultats concordants du test H pyloriPour les patients pour lesquels l’éradication échouait, avaient des résultats de test H pylori concordants, à savoir des résultats positifs de RUT, examen histologique, culture et C-UBT , avait des résultats de culture négatifs Les taux d’éradication de H pylori déterminés par les analyses ITT et PP étaient significativement plus élevés parmi les souches sensibles au métronidazole. Analyse ITT,%; Analyse PP,% que parmi les souches résistant au métronidazole, analyse ITT,%; Analyse PP,% P = et P =, respectivement De même, les taux d’éradication de H pylori déterminés par les analyses ITT et PP étaient plus élevés parmi les souches sensibles à la clarithromycine Analyse ITT,%; Analyse PP,% que parmi les souches résistantes à la clarithromycine analyse ITT,%; Analyse PP,% P & lt; et P & lt; , respectivement Le taux d’éradication des ITT était significativement plus élevé dans le groupe ulcère duodénal que dans le groupe dyspepsie non ulcéreuse% vs%; P = Les patients pour lesquels l’éradication de H pylori a échoué étaient significativement plus jeunes que les patients ayant eu une éradication réussie par rapport à des années; P = En outre, le taux d’éradication était significativement plus faible chez les patients âgés de & lt; ans que chez les patients âgés de ⩾ ans% vs%; P & lt; Sur une analyse de régression logistique multiple, âge plus jeune & lt; années; OU, ; % CI, -; P =, résistance au métronidazole OU, % CI, -; P =, résistance à la clarithromycine OU, % CI, -; P =, et le diagnostic de dyspepsie non ulcéreuse OR; % CI, -; P = étaient des facteurs indépendants de l’échec du traitement. Les résultats de la culture du pylori étaient disponibles chez les patients pour lesquels l’éradication de H pylori a échoué. La prévalence de la résistance au métronidazole, la résistance à la clarithromycine et la double résistance étaient% des patients,% et% respectivement pré-traitement résistance au métronidazole était présent chez% des patients avec post-traitement résistance au métronidazole, et pré-traitement résistance à la clarithromycine était présente chez% des patients présentant une résistance post-traitement à la clarithromycine mois H pylori données de C-UBT étaient disponibles pour les patients dans lesquels H pylori avait été éradiquée; de ces patients, seulement% ont eu des résultats positifs au mois. Ce patient a refusé un autre examen endoscopique

Discussion

La sensibilité à la clarithromycine dans cette étude a été mesurée par Etest, qui est très fiable pour tester la susceptibilité antimicrobienne de H pylori et a été validée dans notre population Par conséquent, nous croyons que le présent rapport reflète mieux la situation clinique de Hong KongUne prévalence plus élevée de souches résistantes à la clarithromycine a été observée chez les patients âgés de & lt; années La raison exacte n’est pas claire, mais cela peut être un facteur contribuant à la plus faible taux d’éradication observée chez les patients âgés de & lt; Une étude menée en France auprès de patients ayant reçu une thérapie d’éradication de H pylori a révélé que la vieillesse, la courte durée de la thérapie, c’est-à-dire, & lt; Au cours d’une méta-analyse d’un traitement de courte durée contre un traitement de fond avec un IPP, de la clarithromycine et du métronidazole ou de l’amoxicilline pour le traitement de l’infection à H pylori, une amélioration de la guérison Cependant, la capacité d’une thérapie de longue durée à surmonter la résistance à la clarithromycine n’a pas été bien établie Une étude récente en Australie n’a pas non plus montré d’effet bénéfique associé aux jours. de la trithérapie triple-thérapie au bismuth par jour sur IPP dans une population avec un taux élevé de résistance au métronidazole Le taux d’éradication ITT H pylori était plus élevé chez les souches sensibles au métronidazole que chez les souches résistantes au métronidazole P = L’observation d’un un taux d’éradication plus élevé pour les souches sensibles au métronidazole a été bien rapporté Cependant, il y a eu très peu de rapports sur la corrélation entre le niveau de métronidaz Mégraud et al ont effectué des tests de sensibilité antimicrobienne à grande échelle de H pylori récupérés chez des patients présentant des ulcères duodénaux Les CMI de métronidazole de mg / L, mg / L et mg / L étaient responsables d’un risque significativement plus élevé. En revanche, il n’y avait pas de différence dans le taux d’éradication entre les patients avec une forte CMI de résistance au métronidazole, ⩾ mg / L et ceux avec une faible résistance au métronidazole MIC, & gt; mg / L et & lt; mg / L; % contre %; Dans notre étude, Jeong et al ont suggéré que la résistance élevée au métronidazole est due à l’inactivation séquentielle des gènes rdxA et frxA nitroréductase et éventuellement d’autres gènes inconnus. Un effet secondaire possible de ces mutations multiples est une diminution de la survie de l’organisme Le taux d’éradication ITT était en partie inférieur chez les souches résistantes à la clarithromycine et bien corrélé avec les données antérieures. En outre,% des patients pour lesquels l’éradication de la clarithromycine a échoué ont développé une résistance post-traitement, et nos résultats prédisent une faible Une analyse de régression logistique multiple, un âge plus jeune, une résistance au métronidazole, une résistance à la clarithromycine et un diagnostic de dyspepsie non ulcéreuse ont été des facteurs importants d’échec du traitement. Comme mentionné précédemment, les patients en prévalence plus élevée de métronidazole et clarithrom Résistance à la levine dans notre cohorte Une étude récente aux États-Unis a suggéré une association entre le taux de résistance au métronidazole et le jeune âge, mais un âge plus avancé était significativement associé à la résistance à la clarithromycine . Il est intéressant de noter que le taux d’éradication chez les patients présentant une dyspepsie non ulcéreuse était inférieur de% au taux chez les patients atteints d’ulcères duodénaux. Cette découverte a été rapportée précédemment La raison en était inconnue, mais peut être liée à des différences dans les souches H pylori hébergées par ces individus infectés. Il a été montré que les souches positives pour cagA le gène associé à la cytotoxine et la cytotoxine VacA vacuolante étaient plus fréquemment retrouvées chez les patients atteints d’ulcère peptique. pour les patients avec séquence signal cagA / vacA s H pylori souches), ce qui est cohérent avec le taux de guérison plus élevé observé chez les patients souffrant d’ulcère que chez ceux qui souffrent de dyspepsie non ulcéreuse. Comme le même schéma thérapeutique a été utilisé et que presque tous les sujets étaient d’origine chinoise, l’explication est probablement liée à la En conclusion, nous avons montré que la résistance au métronidazole, la résistance à la clarithromycine, le jeune âge et le diagnostic de dyspepsie non ulcéreuse affectent significativement le succès de la thérapie d’éradication. dans une zone avec un taux élevé de résistance au métronidazole Les taux de résistance post-traitement étaient élevés, et cette résistance était liée à la présence d’une résistance aux antibiotiques avant le traitement.

Remerciements

Nous remercions l’infirmière-spécialiste M Chong, l’infirmière en endoscopie KW Wong, Vera S Y Tang, Diana K K Chang et W P Yung pour leur aide