Efficacité de la prophylaxie post-exposition au VIH: revue systématique et méta-analyse des études sur les primates non humains

Contexte L’efficacité des antirétroviraux comme prophylaxie post-exposition PEP pour prévenir l’acquisition virale a été démontrée dans les modèles de primates non-humains du virus de l’immunodéficience humaine HIV s Pour complémenter la base de preuves de l’efficacité du VIH PEP chez l’homme, nous avons systématiquement examiné les données publiées. Les études randomisées et non randomisées sur les séroconversions chez des animaux non infectés exposés au VIH ou au virus de l’immunodéficience simienne, quelle que soit la voie d’exposition, ont été recherchées dans des études randomisées et non randomisées. Vingt-cinq études Les primates ont été inclus pour revue. Le risque de séroconversion était inférieur de% chez les animaux exposés à la PEP par rapport à ceux n’ayant pas reçu le PEP odds ratio, [% intervalle de confiance, -] Hétérogénéité faible I =% En méta-régression, un signifi Conclusions Cette revue apporte des preuves supplémentaires du bénéfice protecteur de la PPE dans la prévention de l’acquisition du VIH, et de l’importance d’initier la PPE le plus tôt possible après l’exposition au virus.

VIH / SIDA, primate non humain, prophylaxie post-exposition, transmissionL’efficacité des médicaments antirétroviraux comme prophylaxie post-exposition PEP pour prévenir l’infection virale a été démontrée pour la première fois dans des modèles de primates non humains au début des années , puis démontrée chez l’homme par une étude cas-témoin. En raison des difficultés éthiques liées à la poursuite des études chez l’homme, des études contrôlées ultérieures de l’efficacité PEP ont été menées sur des modèles de primates, en particulier l’infection simienne du virus de l’immunodéficience simienne. L’exposition au VIH a conclu qu’un examen systématique formel de toutes les études animales pertinentes était justifié parce que la justification de la PPE repose en partie sur les résultats d’études individuelles sur les animaux. Pour compléter la base de données sur la PPE VIH, nous avons systématiquement examiné les données publiées. à travers les études sur les primates non humains

Méthodes

Cette revue systématique a été réalisée selon un protocole d’étude suivant les exigences de la déclaration PRISMA Éléments de reporting préférés pour les revues systématiques et les méta-analyses

Stratégie de recherche et processus de sélection

Nous avons recherché des bases de données en ligne PubMed, Web of Science et Embase du début à mai, en utilisant une stratégie de recherche hautement sensible pour chaque base de données selon un protocole d’étude prédéfini. Des études randomisées et non randomisées ont été incluses si elles signalaient des séroconversions chez des animaux non infectés. Seules les études sur les primates non humains ont été incluses dans l’examen final. Les études sur l’homme, les études in vitro et les études pour lesquelles les résultats n’ont pas été signalés ont été exclues. Aucune date, région géographique ou langue. Les données ont été extraites indépendamment et en double par les auteurs CI, ZS à l’aide d’un formulaire standard d’extraction de données sur les variables d’étude clés incluant les variables suivantes: nombre d’animaux exposés au virus, type, durée et durée de l’intervention et séroconversion a été évalué en utilisant une version adaptée du Collaborat liste de contrôle de la qualité, comme suit: publication dans une revue évaluée par des pairs, dissimulation d’allocation, randomisation au groupe de traitement ou de contrôle, évaluation en aveugle des résultats, calcul de la taille de l’échantillon, déclaration de conformité avec des exigences réglementaires, et déclaration concernant d’éventuels conflits d’intérêts

L’analyse des données

Pour évaluer l’efficacité des antirétroviraux dans la prévention de l’acquisition virale, les odds ratios ORs et les intervalles de confiance% correspondants ont été calculés pour chaque étude comparant la séroconversion chez des animaux du groupe d’intervention recevant des antirétroviraux et ceux du groupe témoin recevant un placebo ou des témoins non traités Dans le cas d’événements sans résultat dans un bras, la méthode de Haldane a été appliquée, en ajoutant à chaque bras Les estimations ont été regroupées en utilisant un modèle à effets aléatoires DerSimonian-Laird Une méta-analyse cumulative a été utilisée. l’étude est mise en commun à chaque fois que les résultats d’une nouvelle étude sont publiés pour montrer l’accumulation de preuves au cours du temps L’hétérogénéité a été évaluée en utilisant la statistique I La différence potentielle de fonctionnement d’un modèle à effets fixes a été étudiée. étude de l’hétérogénéité ont été explorées à travers une analyse de sous-groupe préplanifiée pour évaluer l’influence du nombre de médicaments et d L’influence du moment de l’initiation de la PPE et du type de médicament a été évaluée par méta-régression. Pour les animaux recevant l’intervention, la proportion de séroconversion a été estimée avec les IC% correspondants et les données ont été transformées pour stabiliser la variance. dans les proportions brutes avant la méta-régression Le biais de publication a été évalué pour le principal résultat de l’arrêt du traitement par entonnoir et le test d’Egger pour les effets de petite étude Toutes les analyses ont été réalisées avec le logiciel Stata, StataCorp, College Station, Texas, avec une valeur P & lt; considéré comme statistiquement significatif

RÉSULTATS

Des études ont été menées pour un examen complet, fournissant des données sur les primates exposés au VIH ou SIV Figure [, -] Des études ont été menées entre les États-Unis, la France, le Japon, la Suède et la Chine, entre et moyenne, Les principales espèces utilisées étaient des études de macaques rhésus ou de singes cynomolgus. La principale voie d’exposition au virus était les études d’exposition intraveineuse La principale voie d’administration du médicament était l’administration sous-cutanée. Trois études ont été randomisées [,,], mais aucune n’a révélé de dissimulation. résultats, ou des calculs de taille d’échantillon

Figure View largeTélécharger une diapositive Processus de sélection d’une étude Abréviations: ART, thérapie antirétrovirale; ARV, antirétroviral; PEP, prophylaxie post-exposition; PTME, prévention de la transmission de la mère à l’enfant; PrEP, prophylaxie pré-expositionFigure View largeTélécharger la diapositiveProcédure de sélection de l’étude Abréviations: TAR, thérapie antirétrovirale; ARV, antirétroviral; PEP, prophylaxie post-exposition; PTME, prévention de la transmission de la mère à l’enfant; PrEP, prophylaxie pré-expositionSixteen études ont fourni des données évaluables pour l’évaluation de l’efficacité PEP comparant PEP primates contre contrôles primates Le risque de séroconversion était% plus faible chez les animaux exposés à la PEP comparé à ceux qui n’ont pas reçu PEP OR, [% CI, -] Hétérogénéité faible I =% Les estimations d’études individuelles et les résultats regroupés sont présentés à la Figure Ce résultat ne diffère pas si un modèle à effets fixes a été utilisé OU, [% CI, -]; I =% Nous n’avons pas identifié de preuve de biais de publication P =

Figure Vue largeTéléchargement de diapositives Méta-analyse cumulative des probabilités regroupées de séroconversion Abréviations: TC, lamivudine; AZT, azidothymidine; BEA-, ‘,’ – didésoxy-” hydroxyméthyl cytidine; CG, gel de carregeenan; CI, intervalle de confiance; dT, stavudine; FTC, emtricitabine; IDV, indinavir; RAL, le raltégravir; TDF, fumarate de ténofovir disoproxyle; Le TFV, le ténofovir; ZA, acétate de zincFigure View largeTélécharger la diapositive Méta-analyse cumulative des probabilités regroupées de séroconversion Abréviations: TC, lamivudine; AZT, azidothymidine; BEA-, ‘,’ – didésoxy-” hydroxyméthyl cytidine; CG, gel de carregeenan; CI, intervalle de confiance; dT, stavudine; FTC, emtricitabine; IDV, indinavir; RAL, le raltégravir; TDF, fumarate de ténofovir disoproxyle; Le TFV, le ténofovir; ZA, acétate de zinc Dans l’analyse de sous-groupe, il n’y avait pas de différence dans les chances de séroconversion par le nombre de médicaments P & gt; ; cependant, cette comparaison est limitée par le fait que la majorité des études n = administré un seul agent antirétroviral dans le cadre de la PEP En méta-régression univariée, une association significative a été trouvée entre le moment de la PEP et la séroconversion β coefficient & lt; [% CI, & lt; -]; P = séroconversion inférieure a également été associée à l’utilisation du ténofovir par rapport à d’autres médicaments β coefficient – [% CI, – to -]; P =

DISCUSSION

Ce travail fournit la première revue systématique et méta-analyse des études PEP dans les modèles de primates non humains du VIH. Nous avons pu rassembler des données à travers les études, augmentant la confiance dans l’estimation de l’effet de PEP dans la prévention du VIS ou du VIH. Ces résultats démontrent également la tendance croissante de l’efficacité avec l’utilisation de médicaments plus puissants au fil du temps, par exemple le ténofovir au lieu de la zidovudine avec une pharmacocinétique plus favorable et des doses plus faibles d’infection à SIV ressemblent plus étroitement à l’infection naturelle par le VIH Les forces de cette revue incluent une stratégie de recherche large qui a évalué & gt; les titres, et la conformité aux approches standard pour limiter les erreurs potentielles et les biais qui peuvent être introduits dans la conduite des revues systématiques Bien que nous ayons fait tous les efforts pour explorer systématiquement et solidement ces données, il y a un certain nombre de limitations à Les études incluses étaient relativement faibles et aucune étude n’a effectué de calcul de la taille de l’échantillon. Par conséquent, notre examen peut inclure des études insuffisantes. En outre, des études antérieures sur les animaux ont suggéré qu’une absence d’aveuglement ou de randomisation peut avoir un impact sur les observations observées. Résultats L’incohérence dans la communication des données entre études a limité notre capacité à évaluer d’autres résultats susceptibles d’éclairer la pratique clinique, notamment la durée du traitement et le nombre ou la classe d’antirétroviraux. qualité, ce n’était pas possible dans l’ensemble de données décrit. Enfin, seules les études Bien que nos analyses n’aient pas suggéré de biais de publication, il est toujours possible que des biais de publication et de publication existent dans cette littérature. Le bénéfice protecteur estimé de la PEP dans cette méta-analyse OR, [% CI, -] était plus grand et plus précis que celui rapporté dans l’étude cas-témoin chez l’homme OU, [% CI, -] Ces différences peuvent en partie résulter de la plus grande taille de l’échantillon dans notre étude, et peuvent suggérer une efficacité protectrice supérieure à celle rapportée précédemment, Bien que toutes les inférences dérivées d’études animales doivent être interprétées avec prudence. L’accent mis sur le calendrier de la PEP est en accord avec les mécanismes biologiques précoces de l’infection. Les modèles animaux peuvent aider à obtenir des informations physiopathologiques critiques qui ne peuvent pas toujours être tirées d’études humaines. du modèle de primate dans le cas de la PEP anti-VIH, on peut citer la fenêtre qu’il fournit sur les événements critiques qui précèdent le début des signes cliniques et des symptômes de la maladie à VIH de type VIH-infection sont manifestes; aptitude à maîtriser la souche du virus et la dose d’inoculum pour atteindre l’infection d’une proportion élevée d’animaux dans un nombre connu d’expositions; l’accès aux tissus pertinents dans un délai pertinent, ce qui augmente les chances d’observer directement les interactions entre les virus et les cellules hôtes et les événements critiques; et similitudes dans l’anatomie, la physiologie et l’immunologie des macaques rhésus chez l’homme, et les similitudes générales de l’infection pathologique SIV à l’infection par le VIH dans la déplétion des lymphocytes T CD, la pathologie et le sida Au-delà de la preuve de concept d’un stratégie d’intervention qui peut être traduite en pratique clinique, le but des études de modèles animaux peut être de prouver une hypothèse dans un système biologique, ou de fournir une plate-forme pour la recherche future Malgré les nombreuses similitudes des modèles animaux, les différences inhérentes dans la voie d’inoculation, le titre du virus, la dose du médicament et la durée de l’intervention, ainsi que les différences biologiques innées, tous mettent en garde contre les inférences absolues des études animales sur les humains. Des études antérieures ont suggéré qu’environ un tiers essais cliniques, mais dans certains domaines de modèles animaux spécifiques, il a été suggéré qu’il y a trop de bruit dans les données animales pour extrapoler les résultats s directement aux essais cliniques Les données provenant de modèles animaux – en dépit de leurs limites – peuvent guider les essais cliniques humains; cependant, les résultats de ces essais doivent également être réinjectés en continu dans le modèle animal, de sorte que les modèles animaux puissent être améliorés pour augmenter leur pertinence et leur prévisibilité pour les essais cliniques ultérieurs calculs biliaires. En conclusion, les résultats de cette revue fournissent des preuves supplémentaires PEP pour réduire le risque d’infection par le VIH après l’exposition au VIH

Remarques

Soutien financier Ce travail a été en partie soutenu par des fonds du projet de loi & amp; Melinda Gates FoundationSupplément parrainage Cet article apparaît dans le cadre du supplément “Prophylaxie Postexposure VIH”, parrainé par l’Organisation Mondiale de la SantéPotential conflits d’intérêts Tous les auteurs: Pas de conflits d’intérêts potentielsTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des Conflits potentiels Conflits d’Intérêts les éditeurs considèrent pertinents au contenu du manuscrit ont été divulgués