Efficacité d’un régime mensuel d’isoniazide seul contre et de menstruations d’isoniazide et de rifampicine pour le traitement de l’infection tuberculeuse latente chez l’enfant: résultats d’une étude randomisée d’un an

Contexte Un traitement par mois d’une monothérapie à l’isoniazide est actuellement recommandé pour le traitement de l’infection tuberculeuse latente. Il a été démontré qu’il est efficace chez les enfants et les adultes. Le respect de ce protocole a contraint les médecins à explorer des schémas thérapeutiques plus courts. Comparaison – et-mois combinaisons d’isoniazide plus rifampicine avec un régime de mois d’isoniazide en monothérapie pour le traitement de la LTBI chez les enfants Méthodes Cette étude prospective, randomisée, contrôlée a été menée sur une période de – période – patients traités par l’isoniazide pour mois groupe A, et les patients ont reçu l’isoniazide et la rifampicine pendant les mois du groupe B Dans la période -, les patients ont été traités avec l’isoniazide et la rifampine pendant les mois du groupe C et les patients ont reçu le même traitement pendant des mois. le traitement était bon, mais les patients qui ont reçu de l’isoniazide en monothérapie étaient moins com plus souple que ceux qui ont reçu un traitement combiné de courte durée P =, pour le groupe A par rapport au groupe B; P =, pour le groupe C contre le groupe D Aucun patient dans aucun groupe n’a développé de maladie clinique pendant la période de suivi De nouveaux résultats radiographiques suggérant une éventuelle maladie active étaient plus fréquents chez les patients ayant reçu une monothérapie à l’isoniazide que chez ceux traités avec des régimes plus courts. %, et% pour les groupes B, C et D, respectivement; P = pour le groupe A contre le groupe B; P = pour le groupe C contre le groupe D Des effets indésirables graves liés au médicament n’ont pas été détectésConclusions Le traitement de courte durée par l’isoniazide et la rifampicine pendant des mois est sûr et semble supérieur à celui d’une monothérapie à l’isoniazide

Bien que le traitement des patients atteints de tuberculose active soit la première priorité de la lutte antituberculeuse, l’identification et le traitement des patients tuberculeux latents sont également importants . Le traitement de l’ITL par l’isoniazide réduit considérablement la probabilité de développer une tuberculose active et diminue le nombre des adultes atteints de maladie active qui transmettront l’infection à d’autres, comme démontré par un certain nombre d’essais cliniques contrôlés L’administration de chimioprophylaxie d’isoniazide pendant, et mois a réduit le risque de TB de%,% et%, respectivement. des données récentes suggèrent que des mois de chimioprophylaxie à l’isoniazide peuvent offrir une protection optimale; ce régime est actuellement recommandé par l’American Academy of Pediatrics pour les enfants et les adolescents L’adhésion à des régimes de traitement a été reconnue comme un problème majeur pour le contrôle de la tuberculose, en particulier en ce qui concerne le traitement de l’ITL [,,,] Efficace lorsque le taux de conformité est élevé & lt;% des doses prises La prévalence de la tuberculose résistante à l’isoniazide chez les personnes qui émigrent de certains pays en développement vers les pays développés est élevée L’administration de rifampine en monothérapie est recommandée pour le traitement. de la LTBI chez les enfants infectés par un organisme résistant à l’isoniazide mais sensible à la rifampicine Cependant, à notre connaissance, seul un essai clinique randomisé a évalué les régimes contenant de la rifampicine Ormerod a suggéré que – et -mois Les schémas thérapeutiques d’isoniazide et de rifampicine sont efficaces pour le traitement de l’ITL chez les enfants et les adolescents. La British Thoracic Society recommande actuellement de la chimioprophylaxie avec l’isoniazide et la rifampicine pour les nourrissons, les enfants et les adolescents atteints d’ITL Un schéma similaire a été appliqué avec succès dans certains centres antituberculeux en Afrique du Sud Nous avons conçu une étude prospective randomisée comparant la monothérapie à l’isoniazide. Trois schémas thérapeutiques ont été utilisés: l’isoniazide pris quotidiennement pendant des mois, l’isoniazide et la rifampicine tous les jours pendant des mois, et l’isoniazide et la rifampicine pris quotidiennement pendant des mois. Les objectifs de l’isoniazide et de la rifampicine l’étude devait déterminer et comparer l’observance du patient et les taux d’achèvement du traitement sans l’utilisation d’un traitement directement observé; documenter les effets indésirables potentiels associés à la multithérapie médicamenteuse, comparativement à la monothérapie; et enregistrer les résultats pour les patients qui ont reçu une monothérapie, comparativement aux résultats pour ceux qui ont reçu des schémas d’association de courte durée

Patients et méthodes

ux avec Tween, contenant IU / mL de solution, a été utilisé pour le test cutané Le résultat a été mesuré à h par des pédiatres expérimentés à la clinique TB Patients âgés de ⩾ ans avec une induration TST de ⩾ mm en contact avec un cas index et / ou Les résultats radiographiques suggérant une ITL ont été considérés comme ayant un résultat positif. années qui présentaient les mêmes facteurs de risque, une mesure ⩾ mm a été considérée comme un résultat positif. La valeur seuil du TCT a été augmentée de mm à mm pour éviter d’inclure les patients ayant une infection mycobactérienne non tuberculeuse et d’avoir une meilleure sélection de la cohorte Les enfants âgés de ⩽ ans avec une induration TST ⩾ mm et les enfants âgés de & lt; années qui ont eu une induration TST & lt; Les patients ayant des antécédents de vaccination par le BCG Calmette-Guérin ont été exclus de l’étude. En Grèce, les enfants sont vaccinés avec le BCG à l’âge de quelques années; La même politique est suivie pour les enfants immigrants Les patients ayant une immunodéficience connue ou une autre maladie chronique pouvant influencer le résultat du TCT ont également été exclus de l’étude. Schémas thérapeutiques et traitement des patients Les enfants affectés au groupe A ont reçu de l’isoniazide, mg / kg Les patients des groupes B, C et D recevaient de l’isoniazide et de la rifampicine, en mg / kg par jour, des doses maximales, en mg et en mg, respectivement. Les médicaments étaient administrés une fois par jour avant le déjeuner aérosol. le début du parcours postéro-antérieur et latéral Les radiographies de suivi ont été obtenues à des mois pour les groupes A, B et C; mois pour le groupe D; et ensuite et des années après la fin du traitement La durée du suivi était de: – années pour les patients inscrits en période et – années pour les étudiants inscrits à la deuxième période d’étude. Après la visite, suivi par des entretiens téléphoniques tous les ans. Au lieu de cela, les parents ont reçu des instructions détaillées concernant la reconnaissance des symptômes pouvant suggérer des effets indésirables liés au médicament L’observance du traitement a été déterminée à l’aide de bandelettes urinaires détectant les métabolites de l’isoniazide et la présence de rifampine [ ] Le test a été effectué à la maison par les parents les derniers jours de chaque mois de traitement et a été envoyé à la clinique gratuitement Les parents ont été invités à effectuer le test – h après l’administration des médicaments et à le poster dans les métabolites de drogue dans les bandelettes d’urine mensuelles affichées et les présences de clinique étaient les facteurs qui ont défini l’observance du traitement Compl L’observance était considérée comme modérée si les patients devaient recevoir des bandelettes d’urine qui étaient positives pour les médicaments et suivaient leurs rendez-vous sans délai. visites-up; les patients étaient inclus dans ce groupe s’ils répondaient finalement aux appels de rappel L’observance était considérée comme mauvaise si aucun médicament n’était détecté dans & lt; Bandes d’urine dans le groupe A pendant la période de traitement, et dans la bandelette d’urine dans les groupes B-D – mois de traitement La compliance a également été jugée faible si les patients ne revenaient pas pour des visites de suivi, malgré des rappels téléphoniques. ou s’ils ont été perdus de vue Les patients présentant une mauvaise observance n’ont pas été inclus dans l’analyse des résultats du traitement; Les radiographies pulmonaires ont été interprétées par un pédiatre pédiatre et des pédiatres consultants expérimentés dans la TB, conformément aux recommandations actuelles Les médecins qui ont interprété les radiographies ont été aveuglés à l’attribution du groupe, et les résultats positifs de radiographie ont été enregistrés seulement si La présence de différences dans les caractéristiques des patients à l’inscription et dans les différents résultats entre les régimes de traitement, à savoir, la conformité et les résultats radiographiques a été évaluée en utilisant le test or ou le test t de Student, le cas échéant. a été fixé à α =% L’analyse statistique a été réalisée à l’aide du logiciel SPSS, version SPSSDans la comparaison des taux de compliance dans les groupes C et D, nous avons également testé l’hypothèse que le groupe D n’était pas inférieur, en termes de compliance excellent / modéré vs pauvre, au groupe C Pour les patients avec mauvaise observance, les résultats du traitement, tels que la TB clinique et de nouveaux résultats radiographiques, n’ont pas pu être évalués Nous pourrions analyser ces patients en utilisant une approche en intention de traiter et les considérer comme ayant échoué, mais il y a eu très peu de patients qui ont terminé le traitement, nous avons utilisé l’approche telle que traitée; par conséquent, les patients ayant une mauvaise observance n’ont pas été inclus dans l’analyse des résultats du traitement

Résultats

Caractéristiques des patients Un total de patients remplissaient les critères d’inclusion dans l’étude de ceux-ci, les enfants étaient inscrits pendant la période, et étaient inscrits pendant la période Il n’y avait pas de différences significatives dans les caractéristiques démographiques entre les patients dans les différents groupes. Il convient également de noter que, pendant cette période, la proportion d’enfants immigrants a augmenté, la proportion de familles de langue maternelle grecque a augmenté et le nombre de nombre de patients âgés de ⩽ ans P & lt; ; données non présentées dans les tableaux Les caractéristiques épidémiologiques et radiologiques étaient similaires entre les patients dans les différents groupes de tableaux et Une proportion plus élevée de patients des groupes A et D avaient une infection récente, comparés à ceux des groupes B et C

Tableau View largeTélécharger les caractéristiques démographiques des patients inscrits à l’étude pendant – période et – période Tableau View largeTélécharger les caractéristiques démographiques des patients inscrits à l’étude pendant – période et – période

Tableau View largeTélécharger slide Caractéristiques épidémiologiques des patients inclus dans l’étude pendant – période et – période Tableau View largeTélécharger diapositive Caractéristiques épidémiologiques des patients inclus dans l’étude pendant – période et – période

Tableau View largeTélécharger les résultats radiologiques des patients pendant l’étudeTable View largeTélécharger les résultats radiologiques des patients pendant l’étudeConformité des patients au traitement Dans l’ensemble, un total de% des patients avait une compliance excellente ou modérée Le reste avait une mauvaise observance du traitement ou du suivi tableau des examens La conformité était meilleure dans le groupe B que dans le groupe A; la différence de compliance entre les groupes C et D n’était pas significative. Tableau La compliance médiocre était plus fréquente chez les patients initialement assignés au groupe A que chez les patients du groupe BP = Le taux de compliance n’était pas significativement différent entre les groupes C et DP. avec une mauvaise observance dans le groupe A,% ne sont pas retournés pour les examens de suivi après le quatrième mois ou ont reçu & lt;% du traitement total Les principales raisons de la conformité modérée sont indiquées dans le tableau

Les patients présentant une observance excellente ou modérée ont présenté de nouveaux résultats radiographiques, tels qu’une adénopathie hilaire et / ou des lésions parenchymateuses évocatrices d’une maladie active possible. pendant les mois de suivi après le début du traitement chez% des patients du groupe A, comparé au% des patients du groupe BP = nouveaux résultats radiographiques chez% des patients conformes du groupe C et chez% des patients conformes du groupe DP = Tous ces patients ont ensuite été traités pour une maladie active et ont reçu un total de mois de traitement avec l’isoniazide et la rifampicine. Tous les enfants ayant participé à l’étude ont bien répondu au traitement, et aucun cas de TB clinique n’a été documenté à la fin du traitement. Des événements indésirables graves liés au médicament n’ont été détectés chez aucun des patients l’étude Nausées et douleurs épigastriques ont été rapportées par% des patients conformes du groupe A, et une augmentation transitoire des taux d’enzymes hépatiques ⩽ fois la limite supérieure de la normale a été rapportée chez les patients% des patients du groupe de traitement de courte durée. % avaient une augmentation transitoire des taux d’enzymes hépatiques,% de nausées ou de douleurs épigastriques rapportées,% avaient une éruption maculo-papuleuse transitoire et% avaient une réaction de photosensibilité. L’arrêt ou la modification du traitement n’était nécessaire chez aucun patient.

Discussion

conformité [%] de; cependant, ce chiffre était significativement plus élevé pour les patients assignés aux groupes de traitement de courte durée.% -% Cette constatation appuie l’idée que plus la durée du traitement est courte, meilleure est la conformité Cela a également été démontré dans d’autres études. Les taux élevés de conformité atteints dans tous les groupes de traitement peuvent être liés à la communication continue et étroite entre les pédiatres de la clinique et La famille du patient Les autres facteurs qui ont influencé positivement la conformité étaient la culture, la tradition et les liens familiaux; le niveau d’éducation parentale relativement élevé; et caractéristiques individuelles La fourniture d’informations suffisantes au médecin de famille et le respect des recommandations ont également été reconnus comme des problèmes internationaux En% des patients ayant reçu un traitement de courte durée et n’ayant pas terminé le traitement dans cette étude, Le médecin de famille a suggéré l’abandon du traitement résultant de la non-familiarité avec le protocole de l’étudeParmi les patients recevant le traitement inclus dans l’étude, aucun n’a connu de progression de l’ITL vers la TB clinique Bien que le taux de conformité ait été très élevé. Selon les données fournies par le Laboratoire national grec de référence pour les infections mycobactériennes, les taux de résistance à l’isoniazide et à la rifampicine et de la multirésistance aux antibiotiques sont à l’origine de plusieurs cas de tuberculose multirésistante. considérablement augmenté entre et en association avec En raison de la nature pauci-bacillaire de la tuberculose infantile non-raciale, il est rare que les enfants développent une résistance bactérienne secondaire. Les cas de tuberculose non-invasive chez les enfants représentent la drogue primaire. En règle générale, les enfants reçoivent des doses élevées de médicaments antituberculeux par kilogramme de poids corporel, comparativement aux adultes, et les concentrations élevées de médicaments peuvent éventuellement surmonter la résistance, a été montré dans des études expérimentales et des études cliniques La rifampicine a été recommandée empiriquement comme l’agent de choix dans les cas d’infection à M tuberculosis résistante à l’isoniazide; Cette recommandation est étayée par les caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de la rifampine Dans les régions où l’isoniazide présente des taux de résistance considérables, l’administration de rifampicine en association de courte durée peut présenter un avantage thérapeutique Un autre avantage du traitement combiné est que, si une erreur de classification est commise et que le patient a effectivement une TB active, il a reçu un traitement adéquat au moment où le diagnostic correct est posé comme prévu. , les effets indésirables graves liés au médicament n’ont été documentés chez aucun de nos patients [,,] Bien que la rentabilité n’ait pas été analysée dans notre étude, d’autres études impliquant des patients adultes ont montré une chimiothérapie de courte durée avec de l’isoniazide. plus la rifampicine est plus rentable que la monothérapie à l’isoniazide lorsqu’elle est administrée pendant des mois ou même des mois L’étude a Les limites à mentionner doivent idéalement être randomisées en bras pendant toute la durée de l’étude La population examinée était quelque peu différente au cours de la deuxième période, principalement en raison du nombre croissant d’immigrants. Cependant, les différences observées peuvent ne pas être a eu un effet positif sur les résultats des patients traités avec des régimes à court terme. Deuxièmement, l’étude n’a pas été menée en aveugle, mais mener l’étude de cette manière aurait considérablement augmenté la complexité et le coût de l’étude, ce qui en a fait En conclusion, un traitement de courte durée avec de l’isoniazide et de la rifampicine pendant des mois a une efficacité équivalente à celle de l’isoniazide et de la rifampicine pendant des mois, et les deux régimes sont supérieurs aux traitements de l’isoniazide chez les enfants atteints de LTBI. à la maladie et sont efficaces contre les maladies subcliniques, même chez les patients à plus haut risque, tels que les enfants & lt; La compliance est considérablement plus élevée avec des schémas thérapeutiques de courte durée, qui peuvent également être plus efficaces contre l’infection par des mycobactéries résistantes à l’isoniazide et sensibles à la rifampicine. les effets indésirables associés sont généralement rares chez les enfants recevant des médicaments antituberculeux, et la thérapie de courte durée s’est révélée tout aussi sûre

Remerciements

Soutien financier Deuxième Département de pédiatrie de l’Université d’Athènes Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits