Efficacité supérieure de la zidovudine par rapport au ténofovir lorsqu’il est associé à un traitement antirétroviral à base de névirapine dans une grande cohorte nigériane

Contexte En dépit de données d’efficacité limitées, ténofovir-emtricitabine ou ténofovir-lamivudine plus névirapine est utilisé dans de nombreux contextes où les ressources sont limitées. Méthodologie Cette étude de cohorte rétrospective incluait des patients sous traitement par antirétroviraux à base de névirapine avec soit ténofovir-emtricitabine, soit lamivudine ténofovir ou zidovudine-lamivudine zidovudine. groupe Des évaluations cliniques, virologiques et immunologiques ont été réalisées au départ et tous les mois. L’échec virologique a été défini comme des valeurs consécutives du VIH-ARN du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) & gt; Les régressions de la probabilité proportionnelle de Cox ont été utilisées pour modéliser les facteurs influençant le délai jusqu’à l’échec. Le biais dû à la censure dépendante a été étudié par la méthode de la probabilité inverse pondérée. régression logistiqueRésultats Un total de patients a été évalué; % étaient dans le groupe ténofovir et% dans le groupe zidovudine Dans le modèle ajusté, le ratio de risque du régime ténofovir [HR],; % intervalle de confiance [IC], – et plus haut journal de référence VIH-ARN HR,; % CI, – ont été associés à un échec virologique. % CI, – et l’augmentation de l’âge HR,; % CI, – diminution du risque d’échec virologique Les résultats de pondération de probabilité inverse étaient cohérents avec l’analyse principale. Conclusions Comparée à la zidovudine-lamivudine, l’utilisation de la ténofovir-lamivudine ou de l’emtricitabine en association avec la névirapine était un prédicteur important d’échec virologique dans notre cohorte. n’a pas été expliqué par d’autres facteurs de risque ou critères de sélection du régime

zidovudine, ténofovir, névirapine, échec virologique, thérapie antirétroviraleVoir le commentaire éditorial de Manasa et Katzenstein sur les pages – Basé sur la sécurité relative, l’efficacité et la commodité, l’OMS recommande l’éfavirenz, le ténofovir, plus l’emtricitabine ou la lamivudine comme seul, traitement antirétroviral de première intention schéma thérapeutique pour le virus de l’immunodéficience humaine adultes infectés par le VIH vivant dans des milieux à ressources limitées Lorsque l’éfavirenz ne peut pas être utilisé, la névirapine reste l’option NNRTI non nucléosidique de la transcriptase inverse, administrée avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse suivants En association avec l’éfavirenz, le ténofovir est supérieur à la zidovudine. En particulier, des taux plus élevés de suppression virologique ont été rapportés chez les patients sous ARV à base d’éfavirenz qui ont reçu du ténofovir-emtricitabine par rapport à la zidovudine-lamivudine% vs vs ténofovirine. %; P = en plus des taux plus bas de cessation ART en raison des événements défavorables% vs%, respectivement, P = En pratique clinique, la force du ténofovir a été extrapolée de ces données aux régimes à base de névirapine, malgré le manque de données de résultats associés Parallèlement, selon les lignes directrices de l’OMS, environ% des patients sous ARV de première ligne de notre programme clinique recevaient un régime contenant du ténofovir en association avec la névirapine; Depuis lors, l’efficacité de la TAR contenant du ténofovir et de la névirapine a été remise en question par les résultats de petites études rétrospectives prospectives et plus importantes , suggérant que des taux plus élevés d’échec virologique ou de pire Les données existantes sont limitées par l’utilisation de groupes de comparaison plus puissants, la petite taille de l’échantillon, la conception d’études transversales ou l’absence de résultats virologiques. Pour remédier à cette lacune, des données provenant d’une grande cohorte clinique observationnelle ont été utilisées. comparer les résultats virologiques chez les patients infectés par le VIH en première ligne, traitement à base de névirapine Cette étude aborde la question importante de savoir quelle association de NRTI couramment utilisée, zidovudine vs ténofovir, est la plus efficace avec la névirapine; il s’agit d’une question de grande importance clinique pour les patients qui ne peuvent pas prendre l’éfavirenz. En conséquence, l’objectif principal était d’évaluer l’influence de la combinaison NRTI sur le délai d’échec virologique dans notre cohorte.

Méthodes

Dans cette étude de cohorte rétrospective, des données collectées prospectivement d’une grande cohorte clinique au Nigeria ont été utilisées. Entre juin et février, l’Ecole de Santé Publique Harvard de TH Harvard a collaboré avec AIDS Prevention Initiative in Nigeria Ltd / Gte APIN pour soutenir la prévention du VIH, les soins Au moment de l’inscription au programme, les patients ont subi un examen clinique et des tests de laboratoire de base, y compris l’hématologie et la chimie, le nombre de cellules CD Cyflow, Partec, l’ARN-VIH Cobas Amplicor Monitor Assay, Roche Diagnostics, virus de l’hépatite B Antigène de surface du VHB Monolisa HBsAg Ultra, BioRad et anticorps anti-VHC du virus de l’hépatite C DIAPRO Diagnostic, Bioprobes srl Les patients éligibles au TAR, selon les directives au moment de l’inscription au programme, ont commencé un TARV de première intention avec NNRTI et NRTI Des renouvellements de prescriptions ont été obtenus chaque mois; des visites cliniques et des tests de laboratoire ont été effectués tous les mois, ou plus tôt si nécessaire Toutes les données des patients ont été conservées dans des bases de données électroniques décrites précédemment

Considérations éthiques

Tous les patients du programme Harvard-APIN ont fourni un consentement écrit pour les soins. Seuls ceux qui ont consenti à l’utilisation de leurs informations pour la recherche ont été inclus dans cette analyse. L’hôpital militaire et l’hôpital universitaire de Maiduguri ont approuvé le protocole de traitement et les formulaires de collecte de données. Parce que nous avons utilisé des données anonymisées, l’étude a été vérifiée et exemptée de l’examen des sujets humains par les commissions d’examen des établissements.

Sélection du patient

Les adultes antirétroviraux et séropositifs âgés de ≥ ans qui ont commencé un TAR à base de névirapine avec un groupe zidovudine-zidovudine-zidovudine ou un TARV à base de névirapine avec un groupe ténofovir-emtricitabine ou ténofovir-lamivudine ténofovir ont été inclus Patients ayant déjà eu une expérience antirétrovirale, manquant données de base sur le VIH-ARN ou CD, aucun ARN-VIH de suivi après au moins des mois de traitement, pas de renouvellement du TAR ou des schémas thérapeutiques antirétroviraux pendant des mois, par exemple, les schémas thérapeutiques modifiés ont été exclus. Les patients du groupe sous zidovudine ont reçu de la zidovudine en mg, de la lamivudine en mg et de la névirapine en mg deux fois par jour en association fixe FDC comprimé Aspen Pharmacare ou Aurobindo Pharma Limited Les patients du groupe ténofovir ont reçu de la névirapine Aurobindo mg deux fois par jour avec un comprimé FDC de tenofovir-emtricitabine mg-mg Truvada, Aspen Pharmacare ou ténofovir-l amivudine mg- mg Matrix Laboratories Limited; l’utilisation du produit contenant de l’emtricitabine ou de la lamivudine était basée sur la disponibilité au cours de la période d’étude

Définitions d’étude

Le sexe, l’âge, la co-infection VHB ou VHC et le stade clinique VIH de l’OMS ont été évalués au début de l’étude. Le taux d’adhérence moyen a été calculé comme la proportion de temps que le patient a pris le nombre de jours fournis / le nombre de jours entre les renouvellements et a été tronqué à% Un seuil d’adhérence préspécifié a été utilisé pour l’évaluation catégorique de l’adhérence. Interruption virologique, arrêt du traitement et échec virologique non confirmé L’échec virologique confirmé était la variable de résultat primaire. Conformément au protocole clinique, l’échec virologique confirmé a été défini comme étant l’ARN-VIH consécutif & gt; copies / mL après des mois sous traitement antirétroviral ou passer à un traitement antirétroviral de deuxième intention, défini comme un traitement antirétroviral basé sur un inhibiteur de la protéase à la suite d’un VIH-ARN & gt; copies / mL Le délai d’échec virologique était le temps écoulé entre l’initiation du traitement antirétroviral et le premier VIH-ARN. copies / ml ou le premier traitement antirétroviral fondé sur l’inhibiteur de la protéase a été défini comme un changement du TAR pour des raisons autres que l’échec virologique, à l’exception d’une substitution entre l’emtricitabine et la lamivudine. Le délai d’abandon a été calculé en fonction de la dernière date de délivrance de l’ART enregistrée. L’échec virologique non confirmé a été inclus pour évaluer l’influence potentielle de l’ARLA. nécessitant des résultats VIH-ARN comme critère d’évaluation principal et défini comme VIH-ARN & gt; copies / mL sans mesure de confirmation de l’ARN-VIH consécutive Le délai avant l’échec virologique non confirmé a été calculé en utilisant la date à laquelle la mesure du VIH-ARN était & gt; copies / mL Le temps de suivi a été censuré lors du premier événement, et les événements subséquents n’ont pas été inclus. Pour les patients qui n’ont pas vécu un événement d’étude, le suivi a été censuré au VIH-ARN au cours de la période d’étude

Analyses statistiques

Les données démographiques des sujets ont été comparées entre les groupes en utilisant le test de la somme des rangs de Wilcoxon pour les variables continues ou le χ test de l’indépendance pour les variables catégorielles

Temps pour la modélisation de régression d’échec virologique

Des analyses bivariées ont été utilisées pour évaluer les variables à inclure dans le modèle de risques proportionnels de Cox; les variables catégoriques ont été évaluées à l’aide du test du log-rank, et les variables continues ont été évaluées à l’aide de la régression des hasards proportionnels de Cox Variables avec un bivarié P & lt; Les courbes de Kaplan-Meier ont été générées pour des variables catégoriques afin de révéler des violations de l’hypothèse de proportionnalité du modèle de Cox. Un modèle de risques proportionnels de Cox a été ajusté au moyen d’un retour manuel manuel. élimination des covariables individuelles basées sur le test du rapport de vraisemblance et la comparaison des rapports de risque entre le modèle avec et sans la covariable en question Toutes les covariables statistiquement significatives, covariables cliniquement pertinentes significatives ou non, modificateurs d’effets et facteurs de confusion ont été retenus dans le modèle final. On a évalué toutes les interactions en utilisant le test du rapport de vraisemblance. L’hypothèse de proportionnalité a été évaluée pour les covariables utilisant des résidus de Schoenfeld, et l’ajustement global du modèle a été évalué en utilisant les résidus de Cox-Snell.

Évaluation de la censure dépendante

La possibilité de biais due à la censure dépendante a été évaluée en ajustant un modèle de régression de Cox mis à jour pour évaluer l’association entre les facteurs variables dans le temps pour chaque événement défini par l’étude Comme les visites cliniques ont lieu tous les mois Les tests d’adhérence ont été effectués à la fin d’un cycle de renouvellement d’ordonnance. Une analyse IPW de pondération de probabilité inverse a été réalisée pour évaluer le biais potentiel dû à la censure dépendante par des résultats concurrents en ajustant une logistique IPW groupée. modèle de régression utilisant uniquement des observations en temps-personne non censurées pour le résultat d’intérêt

RÉSULTATS

Pendant la période d’étude, les patients ont été identifiés pour l’inclusion et% avaient des données disponibles pour toutes les variables dans le modèle final -% dans le groupe zidovudine et% dans le groupe ténofovir Figure La raison la plus fréquente d’exclusion était le statut VHB ou VHC caractéristiques sont résumées dans le tableau Conformément aux considérations cliniques pour la sélection d’un INTI, la co-infection par le VHB était plus fréquente chez les patients du groupe ténofovir vs zidovudine% vs%; P & lt; , tout comme l’hémoglobine de base médiane inférieure par rapport à g / L, P & lt; Proportionnellement, plus de femmes, de patients infectés par le VHC et de personnes atteintes d’une infection à VIH plus avancée recevaient du ténofovir. L’intervalle interquartile médian [IQR] était légèrement plus long pour le groupe zidovudine comparé au groupe ténofovir vs jours , P & lt;

Tableau Caractéristiques de base et résultats des participants à l’étude Groupe du ténofovir n = Zidovudine Groupe n = P Valeur Caractéristiques de base Age y Sexe féminin & lt; La co-infection par le virus de l’hépatite B & lt; Cellules de numération CD de la co-infection par le virus de l’hépatite C / mm & lt; Copies de journal d’ARN du virus de l’immunodéficience humaine / mL & lt; Étape de l’Organisation mondiale de la santé n = n = & lt; La co-infection tuberculeuse & lt; Alanine transaminase μkat / L Hémoglobine g / L, n =, n = & lt; Créatinine μmol / L, n =, n = Résultats de l’étude Virologic failure & lt; Interrupteur de thérapie antirétrovirale Discontinue & lt; Aucun événement & lt; Groupe ténofovir n = Zidovudine Groupe n = P Valeur Caractéristiques de base Age y Sexe féminin & lt; La co-infection par le virus de l’hépatite B & lt; Cellules de numération CD de la co-infection par le virus de l’hépatite C / mm & lt; Copies de journal d’ARN du virus de l’immunodéficience humaine / mL & lt; Étape de l’Organisation mondiale de la santé n = n = & lt; La co-infection tuberculeuse & lt; Alanine transaminase μkat / L Hémoglobine g / L, n =, n = & lt; Créatinine μmol / L, n =, n = Résultats de l’étude Virologic failure & lt; Interrupteur de thérapie antirétrovirale Discontinue & lt; Aucun événement & lt; Valeurs indiquées comme intervalle interquartile médian ou n%; le pourcentage est basé sur le n total ou la catégorie n du groupe de schémas, selon le cas Le test de la somme des rangs de Wilcoxon a été utilisé pour les variables continues et le test of de l’indépendance a été utilisé pour les variables catégorielles.

Figure Vue largeTélécharger Diagramme des patients éligibles inclus dans l’analyse de cohorte dans le modèle final des risques proportionnels de Cox Abréviations: ART, thérapie antirétrovirale; VHB, virus de l’hépatite B; VHC, virus de l’hépatite C; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; LTFU, perdus de vueFigure View largeTélécharger la diapositive Diagramme des patients éligibles inclus dans l’analyse de cohorte dans le modèle final des risques proportionnels de Cox Abréviations: ART, thérapie antirétrovirale; VHB, virus de l’hépatite B; VHC, virus de l’hépatite C; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; LTFU, perdus de vueDe nouveaux patients du groupe ténofovir,% ont reçu de l’emtricitabine comme deuxième INTI,% de la lamivudine reçue et% de l’emtricitabine et de la lamivudine pendant la période d’étude médiane [IQR] pour changer de jours les événements d’échec virologique ne diffèrent pas significativement entre les patients recevant l’emtricitabine ou la lamivudine P =; Par conséquent, le taux médian d’observance des ARV était de%, ce qui était similaire entre les groupes zidovudine et ténofovir% vs% Parmi ceux qui ont souffert d’un échec virologique, plus de patients ont eu l’adhésion & lt;% comparé à ≥%% vs%; P & lt; , mais il n’y avait pas de différence dans l’adhérence médiane entre les patients présentant un échec dans les groupes zidovudine ou ténofovir% vs%; Les patients du groupe ténofovir présentaient un taux plus élevé d’échec virologique et d’arrêt du traitement. Tableau Le délai d’échec virologique entre les groupes a été retardé,% sont décédés,% ont été perdus de vue,% ont été transférés vers un autre site , et% se sont retirés du programme Ces distributions étaient similaires entre les groupes INTI P =

Figure vue grandDownload slideKaplan-Meier graphique du temps à l’échec virologique confirmé, défini comme le temps du premier virus de l’immunodéficience humaine-ARN & gt; copies / ml, pour les groupes d’AZT de ténofovir TDF et de zidovudine Le temps est représenté en jours après le début de la thérapie antirétrovirale de première intention contenant de la NVP de nevirapine. Abréviations: TC, lamivudine; FTC, emtricitabineFigure View largeTélécharger le slideKaplan-Meier graphique du temps à l’échec virologique confirmé, défini comme le temps du premier virus de l’immunodéficience humaine-ARN & gt; copies / ml, pour les groupes d’AZT de ténofovir TDF et de zidovudine Le temps est représenté en jours après le début de la thérapie antirétrovirale de première intention contenant de la NVP de nevirapine. Abréviations: TC, lamivudine; FTC, emtricitabine

Temps pour l’échec virologique

Après ajustement pour tenir compte des autres facteurs de risque de base, les patients du groupe ténofovir présentaient un risque plus élevé de ratio de risque ajusté d’échec virologique [aHR],; % intervalle de confiance [CI], -; Tableau En accord avec les indicateurs de la progression de la maladie, le risque d’échec virologique a diminué avec un nombre de cellules CD aHR plus élevé,; % IC, -, alors qu’un ARN-VIH de base plus élevé a augmenté le risque d’échec aHR,; % CI, – L’observation a été omise du modèle final de Cox parce qu’elle pourrait avoir été sur la voie causale, c.-à-d. Que l’adhérence est un médiateur potentiel de l’effet de l’assignation du régime. dans le tableau supplémentaire Alors que l’observance & lt;% augmente le risque d’échec virologique aHR,; % IC, -, l’inclusion de l’adhérence dans le modèle de Cox n’a pas eu d’effet notable sur le HR ou l’IC des covariables restantes du groupe ténofovir aHR; % CI, –

Estimations du risque tabulaire et% d’intervalles de confiance pour l’échec virologique pendant les mois de facteur de thérapie antirétrovirale de première intention Risques proportionnels Cox Modèle n = Patients Probabilité inverse Weighted Pooled Logistic Régression Patients, observations HR% CI P Valeur OU% CI P Valeur Ténofovir groupe,, Âge, , Sexe féminin, co-infection par le virus de l’hépatite B, co-infection par le virus de l’hépatite C, log de compte de CD, & lt; , & Lt; Virus de l’immunodéficience humaine, logarithme de l’ARN, co-infection tuberculeuse … … …, alanine transaminase μkat / L … … …, hémoglobine g / L … … …, créatinine μmol / L … … …, facteur Cox de risques proportionnels n = Patients Probabilité inverse pondérée Régression logistique regroupée Patients, observations HR% CI P Valeur OU% CI P Valeur Groupe ténofovir,, âge, sexe féminin, co-infection par le virus de l’hépatite B, co-infection par le virus de l’hépatite C, log de compte CD, & lt; , & Lt; Journal d’ARN du virus de l’immunodéficience humaine,, co-infection tuberculeuse … … …, Alanine transaminase μkat / L … … …, Hémoglobine g / L … … …, Créatinine μmol / L … … …, Tous les facteurs de risque ont été mesurés à la valeur initialeLes résultats indiquent statistiquement significatif résultats P valeur & lt; Abréviations: IC, intervalle de confiance; HR, hazard ratio; OU, odds ratioView LargeLorsque l’analyse de Cox était limitée à des échecs virologiques survenus au-delà de plusieurs mois, le régime n’était plus associé à un échec virologique aHR; % CI, – Cependant, le nombre de participants et le nombre d’événements survenus au cours des mois étaient petits n = participants avec des événements d’échec virologique

Évaluation des différences d’autres résultats ou de la censure dépendante

Tableau supplémentaire Des modèles Cox spécifiques au temps ont été construits pour chacun de nos résultats définis afin d’évaluer l’effet du régime sur les événements hors échec virologique. Tableau supplémentaire L’arrêt du traitement et les échecs virologiques non confirmés n’étaient pas associés au schéma thérapeutique régime, indiquant que les patients du groupe ténofovir étaient% plus susceptibles de changer de traitement aHR; % IC, – L’effet du traitement à temps sur l’échec virologique était cohérent entre les modèles primaire et mis à jour et reflétait un% d’augmentation du risque d’échec virologique chez les patients du groupe ténofovir aHR; % IC, – Bien que ces modèles n’excluaient pas la censure dépendante, nous avons trouvé un accord global entre les résultats de l’analyse IPW Table et les principaux résultats de risques proportionnels de Cox liés à l’impact du groupe d’étude sur l’échec virologique, démontrant que la censure dépendante ne compromet pas les estimations originales du modèle Cox non mis à jour

DISCUSSION

L’étude DAUFIN, qui évaluait l’efficacité et la tolérabilité de la névirapine administrée avec la zidovudine-lamivudine ou la ténofovir-lamivudine chez des patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux, a été interrompue prématurément en raison de taux élevés d’échec virologique précoce. dans le bras ténofovir ; Lapadula et coll. ont également signalé une insuffisance virologique précoce chez les patients recevant du ténofovir, en association avec la névirapine, comparativement à l’atazanavir boosté par le ritonavir diurétique. étude qui a décrit les résultats virologiques chez les patients recevant une fois par jour névirapine plus ténofovir-lamivudine, seuls les patients atteints de VIH-ARN & lt; Copies / ml par semaine En ce qui concerne les grandes cohortes cliniques ayant évalué cette question, parmi les patients antirétroviraux débutant la zidovudine ou le ténofovir en association avec la névirapine en Zambie, la mortalité journalière était plus élevée chez les patients ayant reçu du ténofovir aHR; % CI, -; Dans les modèles ajustés d’une vaste étude de cohorte d’Afrique australe, les patients sous névirapine plus ténofovir-emtricitabine ou ténofovir-lamivudine ont connu des taux de mortalité significativement plus élevés mais des taux plus faibles. En accord avec ces données, une méta-analyse des études comparant l’efficacité virologique parmi les schémas thérapeutiques de première ligne contenant du ténofovir recommandés par l’OMS a mis en évidence de moins bons résultats avec la névirapine plus ténofovir. Un mécanisme proposé est une interaction médicamenteuse intracellulaire observée in vitro entre le ténofovir et la névirapine, entraînant une diminution des concentrations intracellulaires des deux antirétroviraux Différences de la lamivudine par rapport à la névirapine. La pharmacocinétique de l’emtricitabine a également été proposée Une étude néerlandaise de cohorte observationnelle a identifié un risque plus élevé d’échec virologique lorsque la lamivudine et l’emtricitabine étaient associées au ténofovir et à la névirapine aHR; % CI, – ou efavirenz aHR,; % CI, – Notamment, nos données n’ont pas identifié de différence de résultats chez les patients du groupe ténofovir ayant reçu la lamivudine ou l’emtricitabine. Nos résultats sont en accord avec ceux d’une méta-analyse d’essais contrôlés randomisés comparant les patients randomisés à la lamivudine ou à l’emtricitabine. Au moment de la collecte des données, les lignes directrices de l’OMS recommandaient l’utilisation de la névirapine ou de l’éfavirenz en association avec la zidovudine et la lamivudine ou avec l’association de la zidovudine et de la lamivudine. Le ténofovir et l’emtricitabine ou la lamivudine pour le TAR de première intention La sélection du schéma thérapeutique peut avoir été influencée par des facteurs que nous n’avons pas pu mesurer ou contrôler dans notre analyse, indiqués par des différences dans les caractéristiques de base. nous avons généré un modèle de régression logistique combiné IPW, et le La correspondance entre ces modèles témoigne de la robustesse des estimations de Cox. En outre, il peut y avoir des limites à l’observance basée sur les données de renouvellement des ordonnances, en particulier en ce qui concerne le fardeau de la pilule. le nombre total de pilules par jour Le groupe zidovudine a reçu quotidiennement de la névirapine plus un comprimé de comprimés de zidovudine-lamivudine deux fois par jour ou, tôt dans la journée, un comprimé de FDC deux fois par jour. Le groupe ténofovir a reçu de la névirapine plus une fois par jour. FDC comprimé de ténofovir-emtricitabine ou de ténofovir-lamivudine tous les jours Pour les schémas posés deux fois par jour, une plus forte dose de comprimés a été précédemment associée à des taux plus faibles d’adhérence et de suppression virologique corrélation de Spearman, – et – respectivement; les deux P & lt; Cependant, une différence d’observance n’a pas été identifiée entre nos groupes d’étude et n’a pas influencé le risque associé d’échec virologique lié à la sélection de régime. En conclusion, ART devrait inclure le ténofovir et la névirapine avec prudence. Les patients qui ne peuvent pas prendre d’éfavirenz et la névirapine restent largement utilisés pour le TAR de première intention dans les pays à revenu faible ou intermédiaire Ces résultats offrent des informations importantes pour guider la sélection de l’association NRTI lors de la conception d’un traitement anti-VIH. zidovudine par rapport au ténofovir en association avec la névirapine Ces résultats appuient le besoin d’évaluations systématiques des associations de TAR avant leur inclusion dans les lignes directrices du TARV et leur mise en œuvre généralisée subséquente.

Remarques

Remerciements Les auteurs remercient les patients et le personnel clinique, de données et de laboratoire de tous les sites Harvard-APIN PEPFAR ART pour leur travail et leur dévouement incroyablesDisclaimer Les bailleurs de fonds n’ont joué aucun rôle dans la conception, la collecte et l’analyse des données, la décision de publier, ou la préparation du manuscrit Le contenu est sous la seule responsabilité des auteurs et ne représentent pas les opinions officielles des institutions de financement. Soutien financier Ce travail a été financé en partie par des subventions du Département américain de la Santé et des Services humains, Ressources et services de santé Numéro de subvention d’administration UHA, les Centers for Disease Control et de prévention par un accord de coopération avec APIN numéro de subvention PS, et l’Institut national des maladies allergiques et infectieuses, National Institutes of Health numéro de licence AIP conflits d’intérêts RLM est un membre de la sécurité des données Le conseil de surveillance de Gilead Sciences PJK, PO et OOA a reçu g soutien de Diagnostics for the Real World, Université de Cambridge, Royaume-Uni Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent comme pertinents pour le contenu du manuscrit. divulgué