Escherichia coli: Infection de la circulation sanguine après une biopsie prostatique transrectale guidée par échographie: Implications de la séquence 131 résistante à la fluoroquinolone en tant qu’agent pathogène majeur

La biopsie prostatique transrectale échoguidée TRUS est une procédure couramment pratiquée, et les fluoroquinolones sont les antimicrobiens prophylactiques les plus fréquemment administrés. Dans le contexte de l’augmentation de la résistance aux fluoroquinolones et de l’émergence internationale de la séquence 131 ST131 Escherichia coli résistante aux fluoroquinolones, nous décrivons une large Les caractéristiques des patients, les résultats du traitement et les taux de résistance aux antimicrobiens ont été comparés entre les patients atteints de bactériémie liée à la biopsie TRUS et ceux traités par biopsie TRUS. Autres patients de sexe masculin atteints de bactériémie à E. coli Le typage moléculaire a été réalisé sur des isolats d’E. coli pour déterminer le groupe phylogénétique. Résultats: 258 patients masculins ont été admis pour une bactériémie CO E coli. 47% des patients ont été admis après biopsie TRUS. biopsie wer 25% vs 12% et avaient des taux significativement plus élevés de résistance à la gentamicine 43%, triméthoprime-sulfaméthoxazole 60%, et la ciprofloxacine 62% ainsi que les 3 agents en combinaison 19% Trente-six pour cent Le clone ST131 représentait 41% de tous les isolats de E coli après biopsie TRUSConclusions La bactériémie à E. coli peut être une complication potentiellement mortelle de la biopsie TRUS Les souches infectantes sont fréquemment multirésistantes et résistantes aux antibiotiques empiriques courants E coli ST131 est une cause importante de septicémie après biopsie TRUS D’autres études devraient évaluer la colonisation par E coli résistant aux fluoroquinolones comme facteur de risque de septicémie post-biopsie

La biopsie transrectale échoguidée TRUS est considérée comme la méthode standard d’obtention de tissu pour établir un diagnostic histologique de carcinome prostatique [1, 2]. On estime qu’environ 1 million de biopsies prostatiques sont réalisées annuellement aux États-Unis, ce qui en fait une des les enquêtes urologiques les plus fréquemment réalisées De plus, 2 grandes études nord-américaines récentes décrivent des taux croissants d’hospitalisation après une biopsie TRUS, notamment à cause de complications infectieuses [3, 4] Bien que la biopsie TRUS soit généralement considérée comme une procédure ambulatoire à risque relativement faible, un sepsis sévère a été décrit dans 01% -35% des cas après biopsie TRUS, avec Escherichia coli l’organisme le plus souvent impliqué [4-6] Malgré la controverse initiale, le rôle de la prophylaxie pré-microbienne dans la prévention des complications infectieuses après biopsie est maintenant bien établi [7-9] Les antimicrobiens prophylactiques les plus couramment utilisés sont le Les roquinolones, en grande partie à cause de leur excellente pénétration dans le tissu prostatique, leur effet postantibiotique prolongé et leur spectre d’action contre les agents pathogènes cliniquement pertinents [10, 11]. Cependant, des études récentes sur les infections post-TRUS suggèrent que les fluoroquinolones L’E. coli résistant est devenu un agent pathogène de plus en plus important [12, 13]. De nombreux pays décrivent une forte association entre E coli résistant aux fluoroquinolones et la séquence 131 ST131, une lignée récemment émergée de E coli dérivée du groupe phylogénétique B2. [14, 15] Les isolats appartenant au groupe B2 ont été associés à une virulence accrue par rapport aux isolats non E2 coli [16] Le clone ST131 représente une lignée discrète du groupe B2 caractérisée par sa capacité à combiner un ensemble de facteurs de virulence extra-intestinaux avec résistance aux antimicrobiens, notamment la résistance aux fluoroquinolones [17] Des études récentes ont mis en évidence Dans certains milieux, ST131 E coli se dissémine dans la communauté [18, 19] Il semble donc probable que les taux de colonisation intestinale par ST131 E coli résistant aux fluoroquinolones puissent augmenter chez les hommes de la communauté subissant une biopsie TRUS. que les isolats de E. coli provenant de patients atteints de bactériémie après une biopsie TRUS présenteraient des taux relativement élevés de résistance aux antimicrobiens, en particulier aux fluoroquinolones, comparativement à des isolats de patients atteints de bactériémie CO E coli d’origine communautaire dus à d’autres causes. Pour évaluer ces hypothèses, nous avons réalisé une étude transversale rétrospective de tous les patients masculins qui se présentaient à notre hôpital avec une bactériémie à CO-E coli pendant une période de 5 ans. Nous avons comparé les profils de résistance aux antimicrobiens des isolats d’E. coli provenant de patients atteints de bactérie CO E coli mia après biopsie TRUS avec les patients masculins admis avec une bactériémie due au CO-E coli secondaire à d’autres causes En outre, nous avons également comparé les caractéristiques cliniques et les résultats entre ces 2 groupes.

PATIENTS, MATÉRIELS ET MÉTHODES

Conception de l’étude et participants

Auckland City Hospital, Nouvelle-Zélande, est un hôpital de soins aigus affilié à une université de 1100 lits, desservant une population d’environ 500 000 habitants, au sein d’une population métropolitaine de 146 millions. Il sert de centre de référence tertiaire pour les cas urologiques complexes à Auckland. région Tous les patients présentant une sepsie grave après biopsie TRUS dans la région métropolitaine d’Auckland sont admis à l’hôpital de la ville d’Auckland sous la direction du service d’urologieNous avons réalisé une étude rétrospective transversale de tous les cas de bactériémie CO E coli chez les patients adultes mâles, & gt 15 ans admis par le service des urgences de l’hôpital d’Auckland de janvier 2006 à décembre 2010 Des cas de bactériémie à E. coli ont été identifiés à partir de la base de données du laboratoire de microbiologie clinique d’Auckland City Hospital. qui a été recueillie soit d’un patient non hospitalisé ou dans les 48 heures après admission à l’hôpital La bactériémie a été jugée secondaire à la biopsie TRUS si une biopsie avait été effectuée au cours des 7 jours précédents

Variables et mesures des résultats cliniques

On a comparé les données des cas cliniques de tous les patients masculins admis avec une bactérémie au CO-E coli. Les caractéristiques des patients masculins admis avec une bactériémie E coli liée à la biopsie TRUS ont été comparées à celles des patients masculins admis avec une bactériémie CO E coli secondaire à d’autres causes. les variables suivantes ont été enregistrées: âge, indice de comorbidité de Charlson [20] et hospitalisation antérieure dans la région d’Auckland l’année précédente. Pour tous les patients admis après biopsie TRUS, les variables supplémentaires suivantes ont été évaluées: durée entre biopsie TRUS et date d’hémoculture positive journées; réception documentée et choix de la prophylaxie antimicrobienne; résultats de la culture d’urine avant la biopsie TRUS; régime antimicrobien empirique défini comme l’agent ou les agents antimicrobiens administrés d’abord au patient lors de son admission à l’hôpital; taux d’antigène PSA spécifique de la prostate avant microscopie TRUS par litre; Les résultats cliniques suivants ont été recueillis pour tous les patients de sexe masculin: mortalité de 30 jours toutes causes confondues, admission dans une unité de soins intensifs et durée du séjour. Dans notre région, les échantillons de biopsie sont Par conséquent, pour calculer un dénominateur du taux de bactériémie à E. coli après biopsie TRUS, nous avons calculé le nombre total de patients ayant reçu des biopsies TRUS dans ces 4 laboratoires. Janvier 2006 à décembre 2010

Identification et test de sensibilité des isolats bactériens

Les tests d’identification et de sensibilité des isolats d’E. Coli ont été effectués au moment de l’isolement, en utilisant des protocoles de laboratoire standard. Tous les isolats d’E. Coli ont été identifiés avec le système RapID One. pour amoxicilline, amoxicilline-clavulanate, ticarcilline-clavulanate, céphalothine, céfuroxime, ceftazidime, ceftriaxone, gentamicine, amikacine, triméthoprime-sulfaméthoxazole, ciprofloxacine et méropénème [21] La production d’une β-lactamase à spectre étendu a été détectée par test de disque de combinaison, selon les directives de CLSI [21]

Typage moléculaire des isolats d’E. Coli

Les groupes phylogénétiques de E coli A, B1, B2 ou D ont été déterminés à l’aide d’une méthode multiplex PCR en chaîne [22] Le typage moléculaire des isolats d’E. Coli provenant de bactériémies après biopsie TRUS a été réalisé par PCR répétitive PCR. , comme décrit ailleurs [23] De plus, rep-PCR a également été réalisée sur un échantillon aléatoire d’isolats E coli non post-TRUS biopsie afin de comparer les profils de typage moléculaire entre les deux groupes de souches de référence E coli qui ont été caractérisées auparavant comme ST131 par typage de séquence multilocus http: // mlstuccie / mlst / dbs / Ecolihtml a été utilisé pour la comparaison avec des isolats bactériémiques Les profils rep-PCR ont été analysés en utilisant le logiciel DiversiLab Les souches ont été désignées ST131 lorsqu’elles ont montré une similitude> 95% avec la souche de référence, comme recommandé ailleurs [23]

Analyses statistiques

Le test t de Student a été utilisé pour comparer les valeurs moyennes, et le test exact de Fisher a été utilisé pour comparer les proportions. Une analyse univariée a été effectuée avec le logiciel SPSS version 180 Tous les tests statistiques étaient à deux intervalles et les différences étaient statistiquement significatives à P ≤ 05

Examen éthique

L’approbation institutionnelle pour cette étude a été accordée par l’Auckland District Health Board, Nouvelle-Zélande

RÉSULTATS

Population étudiée et taux d’incidence de la bactériémie post-TRUS

De janvier 2006 à décembre 2010, un total de 258 patients de sexe masculin ont été admis avec une bactériémie CO E coli Tableau 1 Parmi ceux-ci, 47 patients 182% avaient une procédure de biopsie TRUS au cours des 7 jours précédents Des échantillons de biopsie TRUS de 3120 patients ont été reçus pour analyse histologique au cours de la période de 5 ans Le taux d’incidence de la bactériémie de biopsie post-TRUS E coli était donc de 15% 47 des 3120 cas

Tableau 1Causes de la bactérémie à Escherichia coli apparue dans la communauté chez les patients masculins Source Patients, Non% n = 258 Voies urinaires 96 372 Intra-abdominale 83 322 Cholangite 58 225 Diverticulite 10 38 Annexe perforée 9 35 Abcès périanal 3 12 Autre 3 12 Post-TRUS biopsie 47 182 Appareil respiratoire inférieur 19 74 Infection de la peau et des tissus mous 3 12 Inconnu 10 38 Source Patients, Non% n = 258 Voies urinaires 96 372 Intra-abdominale 83 322 Cholangite 58 225 Diverticulite 10 38 Annexe perforée 9 35 Abcès périanal 3 12 Autres 3 12 Post-TRUS biopsie 47 182 Voies respiratoires inférieures 19 74 Infection de la peau et des tissus mous 3 12 Inconnu 10 38 Abréviation: TRUS, échographie transrectaleView Large

Caractéristiques de la population totale de patients

Les caractéristiques cliniques et épidémiologiques des patients admis après une biopsie TRUS et ceux admis pour une bactériémie par CO E coli secondaire à d’autres causes sont notées dans le Tableau 2. Notamment, les patients admis après biopsie TRUS présentaient significativement moins de comorbidités mesurées par l’indice de comorbidité Charlson P & lt; 001 et étaient moins susceptibles d’avoir été hospitalisés au cours de l’année précédente P = 02

Tableau 2 Caractéristiques des hommes ayant reçu une bactérie Escherichia coli après une biopsie transrectale guidée par échographie et des hommes ayant eu une bactérie E. coli secondaire à d’autres causes Variables cliniques TRUS Biopsie n = 47 Non TRUS Biopsie n = 211 P Âge, écart type, années 614 781 663 1650 87 Indice de comorbidité de Charlson, moyenne DS 051 078 327 226 & 001 hospitalisations au cours de l’année écoulée, no% 4 8 51 24 02 Durée du séjour à l’hôpital, moyenne SD, jours 487 271 725 606 03 Admis à l’USI après admission, non% 12 25 26 12 04 30 jours de mortalité toutes causes confondues, Non% 0 21 10 02 Variables cliniques TRUS Biopsie n = 47 Non TRUS Biopsie n = 211 P Âge, moyenne DS, années 614 781 663 1650 87 Indice de comorbidité Charlson, moyenne SD 051 078 327 226 & 001 Hospitalisations au cours de l’année écoulée, Non% 4 8 51 24 02 Durée du séjour à l’hôpital, moyenne DS, jours 487 271 725 606 03 Admis à l’USI après admission, No% 12 25 26 12 04 30 jours toutes causes confondues mortalité, No% 0 21 10 02 Abréviations: USI, unité de soins intensifs; SD, écart-type; TRUS, échographie transrectaleView Large

Caractéristiques des patients ayant subi une biopsie post-TRUS

La durée médiane entre la date de la biopsie et la première hémoculture positive était de 24 jours, 11-70 jours chez 43 des 47 patients 92%, la prophylaxie antimicrobienne avant la biopsie TRUS a été documentée Parmi ces 43 patients, 40 93% ont reçu la prophylaxie ciprofloxacine; 2 5% ont reçu une prophylaxie au triméthoprime-sulfaméthoxazole; Un patient a été documenté ne pas avoir pris l’agent antimicrobien prophylactique prescrit. Chez 13 des 47 patients 28% un échantillon d’urine a été envoyé pour culture avant la biopsie, et il était stérile dans tous les cas Un niveau de PSA était disponible pour 38 patients avant TRUS biopsie le niveau médian de pré-PSA était de 575 μg / L, de 044 à 44 μg / L; plage de référence, ≤ 4 μg / L Les résultats histologiques étaient disponibles pour 44 des 47 patients sur 94% Parmi ces 44 patients, 17 39% avaient un diagnostic histologique de carcinome prostatique basé sur l’échantillon de biopsie TRUS reçu

Mesures des résultats cliniques

Les patients admis après une biopsie TRUS présentaient une mortalité à 30 jours significativement plus faible que les patients admis pour une bactériémie due au CO E coli secondaire à d’autres causes, et avaient une durée d’hospitalisation significativement plus courte Tableau 2 Cependant, ils étaient plus susceptibles d’être admis à l’USI. Sur les 12 patients admis à l’USI 25% après une biopsie TRUS, 11 patients 42% ont reçu un traitement empirique avec amoxycilline et gentamicine. Dans les 11 cas, l’isolat était résistant à l’amoxicilline et dans 5 cas 45%, l’isolat était résistant aux deux antimicrobiens

Profils de résistance aux antimicrobiens et typage moléculaire

Les profils de résistance des isolats d’E. Coli provenant de patients admis après biopsie TRUS et de ceux admis pour une bactériémie due au CO E coli secondaire à d’autres causes sont présentés au Tableau 3. Les isolats provenant de biopsies post-TRUS étaient significativement plus susceptibles d’être résistants à l’amoxicilline, à la ciprofloxacine, Tableau 3 Notamment, dans 36% des cas, 17 des 47 isolats d’E. coli étaient résistants aux deux agents antimicrobiens utilisés pour le traitement empirique. Cinq patients de 47; 11% avaient une bactériémie E coli productrice de BLSE après biopsie TRUS

Tableau 3Comparaison de la résistance aux antimicrobiens chez des isolats d’Escherichia coli provenant d’hommes après une biopsie transrectale guidée par échographie ou chez des hommes ayant une bactérie E. coli secondaire à d’autres causes Isolats,% sans résistance aux antimicrobiens Biopsie TRUS n = 47 Non Biopsie TRUS n = 211 P Amoxycilline 44 94 111 53 & lt; 001 Amoxycilline-clavulanate 16 34 41 19 03 Ticarcilline-clavulanate 19 40 54 26 049 Céphalothine 28 60 86 41 02 Céfuroxime 7 15 16 8 15 Ceftriaxone 5 11 11 5 18 Meropenem 0 0> 1 Ciprofloxacine 29 62 30 14 & lt ; 001 Gentamicine 20 43 14 7 & 001 Amikacine 0 0> 1 Triméthoprime-sulfaméthoxazole 28 60 55 26 <001 Ciprofloxacine et gentamicine 17 36 11 5 & lt; 001 Ciprofloxacine et triméthoprime-sulfaméthoxazole 17 36 22 10 & lt; 001 Ciprofloxacine, gentamicine, triméthoprime-sulfaméthoxazole 9 19 8 3 & lt; 001 Isolats, No% Résistance aux antimicrobiens Biopsie TRUS n = 47 Non Biopsie TRUS n = 211 P Amoxycilline 44 94 111 53 & l t; 001 Amoxycilline-clavulanate 16 34 41 19 03 Ticarcilline-clavulanate 19 40 54 26 049 Céphalothine 28 60 86 41 02 Céfuroxime 7 15 16 8 15 Ceftriaxone 5 11 11 5 18 Meropenem 0 0> 1 Ciprofloxacine 29 62 30 14 & lt; 001 Gentamicine 20 43 14 7 & 001 Amikacine 0 0 1 Triméthoprime-sulfaméthoxazole 28 60 55 26 & 001 Ciprofloxacine et gentamicine 17 36 11 5 & lt; 001 Ciprofloxacine et triméthoprime-sulfaméthoxazole 17 36 22 10 & lt; 001 Ciprofloxacine, gentamicine , triméthoprime-sulfaméthoxazole 9 19 8 3 & lt; 001 Abréviation: TRUS, échographie transrectaleView Large Un typage moléculaire a été réalisé sur 44 des 47 isolats de E. coli biopsie post-TRUS 94% Figure 1, et un échantillon aléatoire de 45 sur 211 isolats de biopsie post-TRUS 21% Les distributions phylogénétiques des isolats d’E. coli sont montrées dans le tableau 4 Notamment, la proportion d’isolats d’E. coli ST131 était significativement plus élevée dans le groupe de biopsie post-TRUS comparée à la non-post-TRUS. groupe de biopsie 18 sur 44 isolats [41%] vs 6 sur 45 [13%]; P = 004 Il n’y avait pas de différence dans le taux de résistance aux fluoroquinolones parmi les isolats ST131 dans le groupe biopsie TRUS et le groupe biopsie non-TRUS 15 sur 18 isolats [83%] vs 5 sur 6 [83%] Pour tous les isolats typés post-TRUS biopsie non-post-TRUS, le taux de résistance aux fluoroquinolones était significativement plus élevé pour les isolats ST131 que pour les isolats non-ST131 20 sur 24 isolats [83%] vs 16 sur 65 [25%]; P & lt; 001 Dans les deux groupes, tous les isolats non-ST131 avaient des profils rep-PCR relativement diversifiés Il n’y avait pas de regroupement temporel ou géographique des isolats d’E. Coli ayant des profils de REP-PCR similaires.

Tableau 4 Distribution phylogénétique des isolats d’isolats d’Escherichia coli, aucun groupe phylogénétique% ou séquence Type Biopsie TRUS n = 44 Non Biopsie TRUS n = 45 P A 4 9 2 4 43 B1 1 2 1 2 & gt; 1 B2 26 59 28 62 83 D 13 30 14 31 & gt; 1 ST131 18 41 6 13 004 Isolats, No% Groupe phylogénétique ou séquence Type Biopsie TRUS n = 44 Non Biopsie TRUS n = 45 P A 4 9 2 4 43 B1 1 2 1 2 & gt; 1 B2 26 59 28 62 83 D 13 30 14 31 & gt; 1 ST131 18 41 6 13 004 Abréviation: TRUS, échographie transrectaleView Large

Figure 1View largeDownload slideDendrogramme obtenu par DiversiLab analyse de l’empreinte digitale en chaîne par polymérase répétitive de 44 isolats d’Escherichia coli provenant d’infections sanguines post-transrectales par biopsie guidée par ultrasons Abréviation: ST131, type de séquence 131Figure 1View largeDownload slideDendrogramme obtenu par DiversiLab analyse répétitive en chaîne par polymérase de 44 Escherichia isolats de coli provenant d’infections sanguines à la suite d’une biopsie guidée par échographie post-transrectale Abréviation: ST131, type de séquence 131

DISCUSSION

n’étaient pas regroupés en fonction du temps ou du lieu et étaient donc très peu susceptibles d’avoir partagé une source commune de l’organisme liée à la procédure elle-même. Bien que ST131 ait été associé à des infections chez d’autres groupes de patients distincts Cette clone pandémique réussie se caractérise par une transmissibilité, une virulence et une résistance aux antimicrobiens élevées et a récemment été décrite comme la principale cause des infections à E. coli multirésistantes dans le États-Unis [17] De plus, le clone ST131 est fortement associé au blaCTX-M-15, le type de BLSE le plus prévalent au monde [15]. Cependant, les isolats d’E coli ST131 de notre étude étaient plus marqués pour leur résistance aux fluoroquinolones. isolats; 83% de la production de BLSE 2 sur 18 isolats; 11% Cette constatation est en accord avec d’autres rapports et fournit une illustration supplémentaire des phénotypes de résistance typiques présentés par ce clone [17] En outre, le potentiel de ST131 pour acquérir des plasmides contenant un éventail de gènes de résistance antimicrobienne est également souligné par un rapport récent de cette souche en association avec le gène de la carbapénémase blaNDM-1 [29] De tels rapports ajoutent aux inquiétudes quant à notre observation que ST131 est un pathogène majeur dans le cadre de la biopsie post-TRUS bactériémie E. coli Nos résultats soulèvent également des questions intéressantes qui devraient être traitées par Bien que nous n’ayons pas d’informations sur la colonisation intestinale pré-biopsie avec E coli résistant aux fluoroquinolones, nous avons trouvé que ST131 E coli, un clone fortement associé à la résistance aux fluoroquinolones, était commun dans notre cohorte. Cette découverte suggère que les taux élevés de résistance aux fluoroquinolones biopsie post-TRUS Les isolats sanguins E coli peuvent être dus à la sélection d’extrants résistants endogènes À cet égard, le dépistage préalable de la colonisation par E coli résistant aux fluoroquinolones peut être une stratégie utile pour évaluer le risque subséquent de bactériémie postbiopsie. On a récemment suggéré que la détermination de l’état de colonisation avant la biopsie pourrait être utile en adaptant les schémas prophylactiques aux patients individuels [30] Notre étude comportait un certain nombre de limites. Son caractère rétrospectif signifiait notamment que des variables limitées pouvaient être évaluées, y compris une exposition antérieure aux antimicrobiens. De plus, nous n’avions pas d’informations procédurales spécifiques concernant chaque biopsie, telles que la préparation rectale préprocédure topique, l’instillation péri-oculaire d’anesthésique local et le nombre et le volume des biopsies obtenues. Il est possible que tous ces facteurs puissent affecter le risque de postbiopsie. bactériémie à coli [8, 31 Cependant, ceci est de loin l’organisme le plus souvent impliqué dans la septicémie post-TRUS, causant plus de 90% des complications infectieuses [6]. Ces patients sont donc susceptibles de représenter la majorité des patients présentant une bactériémie post-TRUS. Enfin, notre étude n’a pas été conçue pour évaluer la pré-biopsie ou les facteurs de risque de bactériémie subséquente chez les patients subissant une biopsie TRUS. l’utilisation nous a permis d’évaluer et de quantifier les différences de taux de résistance aux antimicrobiens entre les isolats sanguins E coli post-TRUS et les isolats E coli chez les hommes atteints de bactériémie dans le même milieu géographique. Elle a également permis de faire des comparaisons simples sur la sévérité de la maladie. et les résultats entre ces deux groupes D’autres études prospectives de cas-témoins ou de cohortes sont nécessaires pour évaluer les facteurs de risque de complications infectieuses après une biopsie TRUS et évaluer un éventail de facteurs de risque supposés spécifiques au patient et à la procédure En résumé, la bactériémie E coli après une biopsie TRUS est une cause importante de sepsis sévère chez les hommes avec relativement peu de comorbidité. Nous avons constaté que les isolats d’E. coli provenant de patients après une biopsie TRUS étaient disproportionnellement résistants aux médicaments contre d’autres isolats de E. coli provenant du même milieu, et Dans notre série, le clone E. coli ST131 urovirulent, largement disséminé, était une cause majeure de bactériémie après biopsie TRUS et était remarquable pour sa résistance aux fluoroquinolones. et les facteurs de risque spécifiques au patient pour la biopsie post-TRUS opsy sepsis et devrait inclure ceux qui évaluent l’importance de la colonisation prébiopsie avec E coli ST131

Remarques

Remerciements

Nous remercions Marian Smith, Sarah Baines et Salvin Singh pour leur aide dans la collecte d’isolats

Aide financière

Ce travail a été soutenu par un financement interne

Conflits d’intérêts potentiels

Tous les auteurs: Aucun conflit rapporté Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués