Facteurs prédictifs de la mortalité dans la pneumonie communautaire nécrosante causée par Staphylococcus aureus contenant de la leucocidine Panton-Valentine

Contexte La pneumonie nécrosante due à des souches de Staphylococcus aureus productrices de leucocidine de Panton-Valentine est associée à un taux de mortalité élevé. Nous avons comparé les caractéristiques cliniques et biologiques des patients en fonction de leurs résultats vitaux et de leur évolution. a examiné les caractéristiques des isolats de S aureus correspondantsRésultats Le taux de mortalité global était de% et le temps de survie médian était de jours Tous les décès ont été attribués à une infection à S aureus et étaient secondaires à un choc réfractaire et / ou une insuffisance respiratoire. facteurs de gravité, tels que la nécessité d’une ventilation mécanique ou d’un soutien inotrope et l’apparition du syndrome de détresse respiratoire aiguë. Les saignements des voies respiratoires étaient fortement associés à une issue fatale P = Les patients ayant une infection staphylococcique focale avant le début de la pneumonie présentaient un taux de mortalité P = Le mai La caractéristique biologique associée à la mort était la leucopénie P & lt; En analyse multivariée, leucopénie et érythrodermie survenant au cours de la première h après l’admission à l’hôpital étaient indépendamment associés à un pronostic fatal. L’érythrodermie n’était pas associée au syndrome de choc toxique toxinConclusions Les saignements des voies respiratoires, l’érythrodermie et la leucopénie sont associés à l’issue fatale de la leucocidine. pneumonie nécrosante S aureus positive Plus de travail est nécessaire pour développer une thérapie plus efficace contre cette maladie hautement mortelle

Staphylococcus aureus exprime une variété de facteurs de virulence, y compris Panton-Valentine leucocidine PVL, une cytotoxine PVL est exprimée par les principaux clones S aureus méthicilline-résistants, qui se sont répandus dans le monde entier PVL est spécifiquement associée à la peau primaire et les tissus mous infections et provoque une pneumonie nécrosante grave par son activité toxique directe et la régulation positive indirecte des protéines de surface [, -] La pneumonie à S aureus nécrosante est reconnue depuis longtemps, mais l’association avec la PVL a été faite en , et de nombreux cas ont été rapporté dans le monde entier [,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,] Contrairement à la pneumonie à S aureus sans PVL, la pneumonie à S PVA positive est souvent précédée de symptômes grippaux et se caractérise principalement par hémoptysie, épanchement pleural, apparition rapide d’une détresse respiratoire aiguë et leucopénie La pneumonie nécrosante à S. aureus PVL-positive est associée à un taux élevé de mortalité Parmi les cas rapportés dans la littérature, les patients% d En général, aucun facteur indépendant associé à un résultat vital n’a été décrit. Nous avons examiné des cas de pneumonie nécrosante associée à la PVL identifier les déterminants du résultat vital

Patients et méthodes

Depuis l’achèvement de la première étude de pneumonie nécrosante associée à la PVL , nous avons collecté de manière prospective des cas de pneumonie à S aureus documentée par des souches du centre national français de référence des staphylocoques de Lyon en France pour abriter les gènes PVL luk-PV Tous ces cas ont été spontanément référés au Centre de référence par des hôpitaux en France et ailleurs et dans la plupart des cas, seules des données cliniques minimales ont été fournies. Lorsque le cas répondait aux critères d’inclusion voir ci-dessous, un formulaire de collecte de données standard a été immédiatement envoyé au clinicien référent. Les critères diagnostiques de la pneumonie acquise dans la communauté étaient ceux utilisés dans l’étude princeps mentionnée ci-dessus Définitions La pneumonie était définie par les signes et symptômes d’infection des voies respiratoires inférieures: toux, expectoration, douleur thoracique et infiltrats pulmonaires sur la radiographie pulmonaire. n’étaient pas attribuables à d’autres causes, coïncidant avec l’isolement de S aureus comme seul potentiel pathogène, par au moins des procédures suivantes: ponction d’un épanchement pleural ou abcès pulmonaire; culture de liquide de lavage bronchoalvéolaire ⩾ UFC / mL, brossage Wimberley ⩾ UFC / mL ou aspiration trachéale protégée ⩾ UFC / mL; La pneumonie a été classée comme nosocomiale lorsque les symptômes respiratoires ont commencé au moins h après l’hospitalisation, et tous ces cas ont été exclus de l’étude. Les études microbiologiques Les isolats de S aureus ont été testés pour la production de toxines et antimicrobiens Les séquences géniques codant la PVL et les toxines superantigéniques, par exemple les entérotoxines A-C et la toxine du syndrome de choc toxique, ont été détectées par PCR Les isolats ont été testés pour la sensibilité aux antimicrobiens par microdilution en bouillon selon les critères d’interprétation du Clinical and Laboratory Standards Institute anciennement Comité national des étalons de laboratoire clinique Les agents antimicrobiens suivants ont été testés: pénicilline, oxacilline, kanamycine, tobramycine, gentamicine, érythromycine, clindamycine, tétracycline, ofloxacine, acide fusidique, rifampicine, vancomycine, téicoplanine, fosfomycine, triméthoprime-sulfaméthoxazole, et linezolid I En outre, le gène mecA, qui code pour la résistance à la méthicilline, a été détecté par PCR, comme décrit ailleurs . Seuls les cas provoqués par des souches de S aureus PVL-positives ont été inclus dans l’étude. antécédents médicaux, y compris les facteurs de risque d’infection et les antécédents d’abcès ou de furoncles personnels ou familiaux, les signes et symptômes, les résultats radiologiques et les résultats de laboratoire au cours de la première hospitalisation. Sévérité évaluée par le score PRISM de risque pédiatrique t; ans et en utilisant le score de physiologie aiguë simplifiée SAPS II pour les patients âgés de ⩾ ans, lorsque disponibles Certains résultats biologiques ou radiologiques étaient manquants en raison du décès peu après l’admission à l’hôpitalAnalyse statistique La population a été subdivisée en patients qui ont survécu et l’hôpital Les caractéristiques de base des sous-groupes ont été comparées avec le test or ou le test exact de Fisher pour les variables catégorielles et le test t de Student ou le test U de Mann-Whitney pour les variables continues.Le critère de jugement était la mortalité de toutes causes. -Meier méthode Baseline était le jour de l’admission à l’hôpital pour pneumonie, et les patients qui ont survécu ont été censurés à la sortie de l’hôpital Lorsque les patients sont décédés h après l’admission, la période d’observation a été arrondie au jour test Variables indépendamment associées à la survie ont été identifiés avec un Cox modèle de régression basé sur les ratios de risque Les variables avec des valeurs P de travers ont été entrées dans un modèle multivarié P valeurs & lt; t; Les analyses statistiques ont été effectuées à l’aide du logiciel SPSS, version SPSS

Résultats

Cinquante-sept cas de pneumonie à S aureus PVL-positive ont été recueillis dans différents hôpitaux, mais les cas ont été exclus en raison de données manquantes. Aucun cas de pneumonie nécrosante acquise à l’hôpital n’a été signalé et exclu pendant l’étude. des cas sont survenus en France, en Polynésie française, dans les Antilles françaises et aux États-Unis, ainsi qu’en Algérie, en Allemagne, à Singapour et en Suisse respectivement. Le sexe masculin était féminin et masculin, et l’âge médian était années intervalle interquartile [IQR], – années

Tableau View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques des patients atteints de pneumonie à Staphylococcus aureus positif à la leucocidine Panton-ValentineTable View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques des patients atteints de pneumonie à Staphylococcus aureus Panton-Valentine leucocidine positif

Antécédents médicaux

Les facteurs de risque d’infection et / ou de maladie respiratoire ont été identifiés en% des patients. Le facteur de risque le plus fréquent était le tabagisme rapporté aux patients et associé à l’abus d’alcool chez les patients Facteurs communs de risque d’infection staphylococcique tels que diabète, stéroïdothérapie, et Parmi les patients pour lesquels des données étaient disponibles,% avaient des antécédents personnels de furoncles ou d’abcès cutanés et un autre patient avait des antécédents de furonculose familiale.

Présentation

La durée médiane des symptômes avant l’hospitalisation était de jours IQR, – jours Symptômes grippaux survenus avant l’hospitalisation en% des patients Des tests virologiques ont été réalisés pour les patients: patients avec infection grippale de type A, cytomégalovirus et résultats négatifs Douze patients% avaient des infections staphylococciques focales préexistantes, constituées d’abcès cutanés chez les patients, d’abcès profonds chez les patients et d’abcès cutanés et profonds chez les patients Quatre des patients ayant eu des abcès cutanés n’avaient eu que des furoncles et les autres n’avaient aucun antécédent cutané connu. Aucune des patientes atteintes d’abcès profonds n’avait auparavant eu d’infection cutanée ou d’abcès. L’évolution clinique au cours de la première heure après l’hospitalisation était généralement sévère, comme en témoignent les scores de gravité PRISM ou SAPS II disponibles à l’admission pour les patients. La valeur II était IQR, -, et la valeur médiane PRISM était IQR, – La température de la fièvre, & gt; ° C a été rapportée en% de patients La caractéristique la plus remarquable était le saignement des voies respiratoires, qui était présent dans% des patients. Les voies respiratoires inférieures ont été impliquées chez les patients présentant hémoptysie ou hématose trachéale sanglante. Le patient souffrait seulement d’une hémorragie nasale La plupart des patients présentaient une détresse respiratoire marquée et le% de patients nécessitait une intubation et une ventilation mécanique. La sévérité de l’insuffisance respiratoire était reflétée par le faible rapport PaO: FiO chez les patients intubés. IQR, – Des éruptions cutanées généralisées étaient présentes chez% des patients, et des patients% avaient la diarrhée. Un examen radiographique a été réalisé uniquement chez les patients car les patients sont décédés très peu de temps après l’hospitalisation Les radiographies ont montré une consolidation multilobaire en% des patients et une consolidation unilobar en% des patients L’épanchement pleural a été associé à la consolidation chez% des patients et a été isolé chez le patient.% Bulles, excavation, et pyopneumothorax ont été rapportés chez, et patients, respectivement

Caractéristiques biologiques

En raison de la mort rapide des patients, les données biologiques n’étaient disponibles que pour les patients antagoniste . La numération leucocytaire minimale médiane durant la première h de l’hospitalisation était leucocytes / mL IQR, -, leucocytes / mL, et% de patients avaient un compte de leucocytes & lt; t; leucocytes / mL La numération plaquettaire minimale était également faible, avec une médiane de IQR plaquettes / mL, -, plaquettes / mL; % des patients avaient une numération plaquettaire & lt; t ;, plaquettes / mLS aureus ont été récupérés par hémoculture chez% des patients, dans le liquide pleural chez% des patients et dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire ou échantillons de brossage chez% des patients Treize isolats étaient résistants à la tétracycline, à l’érythromycine, au triméthoprime-sulfaméthoxazole, à l’acide fusidique et à la tobramycine. Résistance à la gentamicine, à la clindamycine, à l’ofloxacine et à la tocamycine. Les isolats étaient résistants à la méthicilline. La rifampicine était sporadique Tous les isolats étaient sensibles aux glycopeptides, à la fosfomycine et au linézolide. En plus de la présence des gènes luk-PV codant pour la PVL, les isolats hébergeaient au moins les gènes de la toxine associés au syndrome de choc toxique nonmenstruel; l’encodage SEA, le codage SEB SEB et l’encodage sec SEC ont été détectés dans les isolats, isolats et isolats, respectivement. Le premier gène codant la toxine du syndrome de choc toxique n’a été détecté dans aucun isolat.

Traitement et résultat

Parmi les patients qui ont survécu, la durée médiane de la ventilation mécanique était de plusieurs jours. Les fréquences des autres traitements sont données aux patients, car les patients sont décédés avant d’avoir reçu un autre traitement. Un traitement antibiothérapie a été instauré sur le premier hôpital Au cours de la première h, au moins des médicaments prescrits étaient actifs contre S aureus chez% des patients Parmi les patients chez qui le traitement antibiotique initial était inapproprié ou absent, des antibiotiques actifs ont été introduits entre et h aux patients et après h à les patients; les patients restants sont décédés sans traitement antibiotique approprié. Des immunoglobulines intraveineuses à forte dose ont été administrées aux patients ayant survécu mais présentant les principales caractéristiques associées à la mort. Le statut respiratoire était caractérisé par l’apparition de signes de syndrome de détresse respiratoire aiguë avec infiltrats bilatéraux diffus en% de En plus des patients qui avaient initialement un épanchement pleural, les patients développaient un épanchement pleural purulent après hospitalisation. Les études radiologiques sérielles n’étaient pas disponibles pour les patients en raison d’une mortalité précoce. Le taux global de mortalité hospitalière était de% et le temps médian de survie était de les décès ont été attribués à l’infection à S aureus et étaient secondaires à un choc réfractaire et / ou à une insuffisance respiratoire

Facteurs associés au résultat vital

Caractéristiques cliniques Le besoin de ventilation artificielle ou de soutien inotrope et de syndrome de détresse respiratoire aiguë a été associé à la mort. Les saignements des voies respiratoires étaient fortement associés à une issue fatale et à une mort plus rapide. Tous les patients ayant développé une érythrodermie après l’hospitalisation sont décédés , et l’érythrodermie ne s’est jamais produite chez les patients qui ont survécu P =

Figure Vue largeDownload slideProbabilité de survie chez les patients atteints de pneumonie à Staphylococcus aureus Panton-Valentine leucocidin positif, selon le saignement des voies respiratoiresFigure de largeDownload slideProbabilité de survie chez les patients atteints de pneumonie à Staphylococcus aureus Panton-Valentine leucocidin positif, selon saignements des voies respiratoires inclus La présence d’un épanchement pleural à l’admission à l’hôpital était également associée à la survie Le taux de mortalité était significativement plus élevé chez les femmes Facteurs biologiques La caractéristique biologique principale associée à la mort était la leucopénie. La numération plaquettaire était également plus faible chez les patients décédés mais pas nettement en dessous de la limite normale. Le rapport PaO: FiO chez les patients recevant une ventilation mécanique était faible chez les patients ayant survécu et les patients décédés, mais il était significativement plus faible chez les patients qui sont morts

Comparaison des patients ayant survécu avec des patients décédésAnalyse multivariée L’analyse multivariée a révélé que les seuls facteurs indépendamment associés à une issue fatale étaient l’apparition de la leucopénie et de l’érythrodermie après l’hospitalisation.

Table View largeTélécharger la lameAnalyse multivariée des facteurs associés à la mort chez les patients atteints de pneumonie à Staphylococcus aureus Panton-Valentine leucocidine positive View largeTélécharger la diapositive Analyse multivariée des facteurs associés à la mort chez les patients atteints de pneumonie à Staphylococcus aureus Panton-Valentine leucocidine positive

Discussion

t dans l’étude initiale – probablement en raison d’un meilleur diagnostic et traitement – mais était, néanmoins, taux de mortalité global très élevé,%, surtout si l’on considère que la plupart des patients étaient jeunes, immunocompétents et autrement en bonne santé. analyse, la nécessité d’un soutien inotrope, l’apparition d’un syndrome de détresse respiratoire aiguë, un faible rapport PaO: FiO et des scores élevés de sévérité ont été associés à une issue fatale, mais ces caractéristiques sont généralement observées dans les études des maladies respiratoires infectieuses sévères. ce qui est rare chez les enfants et les adolescents atteints de pneumonie sévère, s’est produit très fréquemment dans notre série en% de patients et a été associé à la mort rapide [figure] Ainsi, hémoptysie semble être un signe diagnostique majeur de pneumonie nécrosante et un prédicteur important de décès L’hémorragie des voies aériennes, dans ce contexte, reflète probablement une nécrose de la muqueuse respiratoire consécutive Effet toxique de la PVL, couplé avec la régulation positive indirecte de la protéine A du facteur pro-inflammatoire pulmonaire L’érythrodermie est survenue chez seulement% des patients, mais il est à noter que tous les patients érythrodermiques sont morts. toxines liées au syndrome de choc, telles que les entérotoxines SEA, SEB et SEC , et les gènes de toxines correspondantes ont été détectés dans les isolats. Cependant, seuls les isolats des patients atteints d’éruptions portaient ces gènes de toxine, et plusieurs patients dont les isolats contenaient ces gènes. En ce qui concerne les données biologiques, la leucopénie était indépendamment associée à la mortalité dans l’analyse multivariée. Non seulement il y avait une différence significative dans le nombre de leucocytes médians entre les patients qui ont survécu et les patients décédés, mais la relation entre les leucocytes et les leucocytes. le risque de décès semble être linéaire: le taux de survie était de & lt; t;% lorsque le nombre de leucocytes était & l t; t; Le nombre de leucocytes était de ⩽ leucocytes / mL chez les patients et de> leucocytes / mL chez les seuls patients. Ceci suggère que la leucopénie est une caractéristique spécifique de la pneumonie nécrosante staphylococcique et de la leucocytose. Ceci est en accord avec les données in vitro montrant que la PVL induit à la fois l’apoptose et la nécrose des leucocytes humains Caractéristiques et issue de la maladie Des symptômes initiaux de type grippal étaient présents chez% des patients dans les princeps. étude et en% des patients de la présente étude; aucune corrélation n’a été détectée entre les saisons grippales et l’apparition de cas de pneumonie nécrosante. Des infections virales ont été rapportées chez des patients seuls, mais seuls des patients avaient des études virologiques réalisées. Les infections virales des voies respiratoires facilitent l’apparition de pneumonies bactériennes. en améliorant l’adhérence bactérienne aux épithéliums endommagés La présentation initiale était toujours sévère, avec une détresse respiratoire marquée, une hypoxémie, une forte fièvre et de fortes consolidations bilatérales souvent associées à un épanchement pleural sur la radiographie thoracique. Réception d’une ventilation mécanique L’antibiothérapie a débuté rapidement après l’hospitalisation et, sur la base de l’activité in vitro, les antibiotiques initiaux commencés pendant la première heure après l’admission étaient efficaces contre l’isolat de S aureus en% des patients. qui a survécu et les patients qui sont morts en ce qui concerne l’efficacité in vitro de l’antibiothérapie initiale, suggérant que l’issue fatale n’était pas due à l’échec du traitement antibiotiqueUne histoire personnelle de furoncles semble être protectrice Malheureusement, cette information était seulement disponible pour les patients, et la différence entre les patients qui ont survécu et les patients décédés n’ont pas atteint la signification statistique% des patients qui ont survécu et% des patients décédés avaient des antécédents personnels de furoncles; P = Il est concevable que des patients ayant un tel antécédent aient déjà été exposés à la PVL et aient développé un certain degré d’immunité protectrice, car les anticorps anti-PVL trouvés dans les préparations d’immunoglobulines humaines neutralisent l’action de la toxine. Certaines données manquaient lorsque le décès survenait peu de temps après l’admission à l’hôpital, ce qui signifie que de forts prédicteurs précoces n’étaient peut-être pas disponibles dans certains cas. Une autre limite est un potentiel. biais de sélection si les caractéristiques des patients dépendent de l’hôpital et, ensuite, si la documentation des cas ou la qualité de l’information est liée à l’hôpital Cependant, aucune différence majeure dans la fréquence des données manquantes n’a été trouvée parmi les hôpitaux participants

Remerciements

Nous remercions David Young, pour avoir édité le manuscrit, et les cliniciens suivants pour l’envoi d’informations cliniques: Hôpital C Alonso-Tarres de la Creu Roja, Barcelone, Espagne; M Hôpital Auburtin Bichat-Claude Bernard, Paris, France; H Ben Mansour Institut Montsouris, Paris, France; J C Hôpital Berthier Debrousse, Lyon, France; E Bonnieux, M P de Barthez, V Boussaud, M Levy, M Papouin-Rauzy, et V Quenee Centre Hospitalier Territorial de Polynésie, Papeete, Polynésie française; C P Cartwright Centre médian du comté de Hennepin, Minneapolis, MN; M Hôpital Chalumeau Saint Vincent de Paul, Paris, France; J Cotting CHU Vaudois, Lausanne, Suisse; JL Daigre et F Hôpital Joly St Laurent du Maroni, St Laurent du Maroni, Guyane française; O Delastre Centre Hospitalier d’Elboeuf, Elboeuf, France; Y Domart Centre Hospitalier de Compiègne Grave, Compièle Grave, France; B Hôpital François Dupuytren, Limoges, France; D Hôpital Gendrel Saint Vincent de Paul, Paris, France; W Hamis, N Ramdani, et Hôpital M Tazir Mustapha Pacha, Alger, Algérie; F Hornig, B Kahl et C von Eiff Universitatsklinikum, Muenster, Allemagne; P Hôpital Hubert Necker Enfants Malades, Paris, France; V Jounieaux Centre Hospitalier Sud, Amiens, France; Un hôpital Lahlou Hautepierre, Strasbourg, France; E Laporte-Turpin H & lc; Circulaire des Enfants, Toulouse, France; H Le Loch, H Mentec, et JP Sollet Hôpital Victor Dupouy, Argenteuil, France; Hôpital F Leclerc Jeanne de Flandre, Lille, France; Hôpital M Lorrot Robert Debré, Paris, France; B Hôpital Melon François Mitterrand, Pau, France; Un hôpital Metton Georges Pianta, Thonon-les-Bains, France; F Centre Molenat Hospitalier, Aix-en-Provence, France; J.-P. Perez Centre Hospitalier, Pointe-à-la-mort, Pitre, Antilles françaises; D Plantaz Hôpital de la Tronche, Grenoble, France; Un Reynaud H & lt; circ; tel-Dieu, Nantes, France; Un hôpital Rousson Debrousse, Lyon, France; P Schoeffler H & lc; circ; tel-Dieu, Clermont-Ferrand, France; B Université Spellerberg d’Ulm, Ulm, Allemagne; et L Y Hsu Hôpital général de Singapour, Singapore City, Singapour Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: no conflicts