Immunothérapie pour les maladies invasives de la moisissure chez les patients sévèrement immunodéprimés

La réponse à la thérapie antifongique systémique seule reste disproportionnellement moins satisfaisante chez les patients immunodéprimés immunodéprimés et les patients en oncologie Comme l’a montré l’immunopathogenèse fongique, les interventions pour stimuler les fonctions immunitaires et les médicaments antimicrobiens se sont avérées prometteuses dans les expériences précliniques. La plupart des études ont porté sur un petit nombre de patients dans une seule institution ou sur des données collectées rétrospectivement. Un aperçu des différents aspects de l’intervention immunomodulatrice est présenté, y compris des considérations majeures en immunothérapie antifongique chez les patients immunodéprimés. Les patients chez qui l’immunothérapie est envisagée doivent être évalués identifier les défauts immunitaires sous-jacents, y compris l’immunosuppression induite par le traitement L’immunothérapie antifongique est attrayante; cependant, avant que l’utilisation clinique de routine ne soit recommandée, des essais cliniques comparatifs prospectifs bien conçus sont urgemment nécessaires.

aspergillose, interféron gamma, facteurs de croissance myéloïdes, médicaments antifongiques, cytosquelette fongique

INTRODUCTION À L’IMMUNOTHÉRAPIE ANTIFONGIQUE

La réponse à la thérapie antifongique systémique seule reste disproportionnellement moins satisfaisante chez les patients immunodéprimés et en oncologie comparés à la population générale L’immunopathogenèse fongique progresse, les interventions pour stimuler les fonctions immunitaires et les médicaments antimicrobiens se sont révélées prometteuses dans les expériences précliniques. La plupart des études ont impliqué un petit nombre de patients dans un seul établissement ou des données collectées rétrospectivement. Par conséquent, toutes ces thérapies doivent être considérées comme expérimentales ou ne doivent être administrées que dans certains contextes tels que l’échec des médicaments antifongiques standard, les rechutes ou les percées IFD, ou prédicteurs connus de mauvais résultatsTable souligne les principales considérations dans l’immunothérapie antifongique chez les patients immunodéprimés Les patients chez qui l’immunothérapie est envisagée doivent être évalués de manière critique pour identifier les défauts immunitaires sous-jacents, y compris Cependant, chez la plupart des patients atteints de tumeurs malignes hématologiques ou ayant reçu une greffe allogénique de cellules souches ou d’une greffe d’organe, l’arrêt des corticostéroïdes et d’autres médicaments immunosuppresseurs n’est pas réalisable.

Déterminer les déficits immunitaires sous-jacents du patient, en particulier chez les patients cancéreux non neutropéniques ou les receveurs de transplantation. Valider l’utilisation de l’immunothérapie et décrire la validation dans le dossier médical • Justifier les interventions proposées • Définir les bases immunologiques des interventions immunothérapie antifongique pour thérapie de sauvetage • Maladie progressive suite à l’échec de la thérapie de moisissure seule • Infection fongique disséminée chez le patient avec & gt; prédicteurs de mauvais pronostic • Patient présentant une neutropénie profonde réfractaire & lt; cellules / μL Discuter des événements indésirables potentiels et de la vie en danger

les complications de l’immunothérapie avec le patient et sa famille;

Déterminez les défauts immunitaires sous-jacents du patient, en particulier chez les patients cancéreux non neutropéniques ou les receveurs de transplantation. Validez l’utilisation de l’immunothérapie et décrivez la validation dans le dossier médical. • Justifiez les interventions proposées. • Définissez les bases immunologiques des interventions. Réserve immunothérapie antifongique pour la thérapie de sauvetage • Maladie progressive suite à l’échec de la thérapie moule-active seule • Infection fongique disséminée chez le patient avec & gt; prédicteurs de mauvais pronostic • Patient présentant une neutropénie profonde réfractaire & lt; cellules / μL Discuter des événements indésirables potentiels et de la vie en danger

les complications de l’immunothérapie avec le patient et sa famille;

Discussion documentaire dans le dossier médical Surveiller de près l’efficacité du traitement et la toxicité a Les prédicteurs de mauvais résultats chez les patients atteints d’une maladie fongique invasive comprennent une neutropénie réfractaire, b une corticothérapie systémique récente ou en cours, c une grave réaction du greffon contre l’hôte, séjour à l’unité, ventilation mécanique, nécessité d’une thérapie de remplacement rénal, rechute de la leucémie aiguë et traitement antifongique initial discordant.

Facteurs de croissance myéloïdes

La justification de l’administration de MGF de facteurs de croissance myéloïdes recombinants tels que le facteur G-CSF et le facteur GM-CSF des granulocytes-macrophages aux patients neutropéniques à risque ou avec IFD établi est d’accélérer la récupération myéloïde Dans des études multicentriques , la diminution de la durée de neutropénie chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë qui ont reçu MGF a diminué le risque de IFD En fait, l’American Society of Clinical Oncology et National Comprehensive Cancer Network ont ​​établi des lignes directrices pour l’utilisation MGF chez les patients neutropéniques [ ,] Cependant, il y a des données d’essais cliniques limitées pour soutenir l’utilisation de MGF prophylactique chez les patients non neutropéniques subissant un traitement antinéoplasique à risque de IFD

G-CSF Conduit à la prolifération de cellules précurseurs myéloïdes entraînant une mobilisation accélérée des granulocytes nouvellement produits de la moelle osseuse au sang périphérique Favorise l’utilisation clinique des cytokines recombinantes La neutropénie liée au cancer est relativement inefficace contre les neutropénies liées au cancer La stimulation de la leucémie est une préoccupation hypothétique non justifiée Favorise l’activation des PMN indiqués par la régulation positive des CDb et prolonge la survie des PMN Certains patients neutropénie chronique et la plupart des patients atteints de neutropénie cyclique, congénitale ou idiopathique réagissent favorablement au G-CSF recombinant, fréquemment administré pendant des périodes prolongées. Le traitement prolongé par le G-CSF présente un risque hypothétique de syndromes myélodysplasiques de novo ou de transformation en myéloïde aiguë toux. La surveillance recommandée inclut l’analyse sanguine périphérique régulière avec numération différentielle manuelle et examen annuel de la moelle osseuse. Améliore les dommages oxydatifs ex vivo des neutrophiles à Aspergillus hyphae et inverse la suppression induite par les stéroïdes de la fonction neutrophilique L’activation de l’intégrine leucocytaire peut occasionnellement neutropénie transitoire après administration de G-CSF Les neutrophiles G-CSF mobilisés dans le sang périphérique sont des populations asymétriques de PMN initialement moins matures et moins fonctionnelles GM-CSF Stimule la prolifération et la différenciation des cellules progénitrices hématopoïétiques Augmente la production de granulocytes, macrophages , Les cellules de Langerhans, les cellules dendritiques, les mégacaryocytes et les éosinophiles GM-CSF agit également en synergie avec l’érythropoïétine pour induire la prolifération des précurseurs érythrocytaires La plupart des expériences cliniques ont émergé chez des patients cancéreux avec une neutropénie induite par chimiothérapie GM-CSF prophylaxie a été associée à La stimulation de la leucémie a été une préoccupation hypothétique Amélioration de la fonction antimicrobienne des neutrophiles et des monocytes matures contre les cibles fongiques, et dans des expériences montrant une inversion de la suppression cellulaire induite par les stéroïdes [,, ] Expérience clinique limitée avec

L’utilisation de GM-CSF chez les patients atteints de maladie fongique établie est encourageante. Le traitement prolongé par le GM-CSF présente un risque hypothétique de syndromes myélodysplasiques de novo ou de transformation en leucémie myéloïde aiguë La surveillance recommandée comprend l’analyse sanguine périphérique régulière avec numération différentielle manuelle et examen annuel de la moelle osseuse Favorise la capacité phagocytaire des neutrophiles à éliminer les PMN apoptotiques pathogènes sur le site de l’infection aiguë Ceci est important pour le confinement de l’inflammation des tissus L’utilisation du GM-CSF chez les patients non neutropéniques atteints d’une maladie fongique invasive L’IFN-γ modifie l’hématopoïèse à l’état d’équilibre. Améliore l’expression des facteurs de transcription induisant la monopoïèse dans les cellules progénitrices myéloïdes et supprime la différenciation des neutrophiles entraînée par le G-CSF. La différenciation induite par les cytokines de L’expérience clinique limitée chez les patients cancéreux neutropéniques, non neutropéniques et traités aux stéroïdes avec une maladie fongique invasive est encourageante Potentiel d’induction d’une exacerbation de l’inflammation tissulaire, de l’ischémie et de la nécrose a été une préoccupation hypothétique, mais rarement noté dans la pratique clinique IFN-γ libéré par les cellules tueuses naturelles et

Les lymphocytes amorcés par Th endommagent directement Aspergillus hyphae L’addition de cette cytokine pro-inflammatoire améliore la clairance fongique dans des expériences ex vivo et animales [,,,] IFN-γ a été utilisé avec succès chez des greffés allogéniques atteints de moisissures invasives difficiles à traiter [ Des études supplémentaires sont justifiées Le potentiel d’induire une exacerbation de la réaction du greffon contre l’hôte ou du rejet de greffe chez les receveurs de l’ASCT a été une préoccupation hypothétique. Cependant, la plupart des données montrent l’innocuité de l’IFN-γ recombinant chez les transplantés atteints de maladie fongique invasive. Il a été démontré que l’IFN-γ favorise l’effet du greffon contre la leucémie chez les patients atteints d’ASCT La présence de polymorphismes mononucléotidiques dans le TLR et l’IFN-γ chez les patients atteints d’ASCT a récemment été reconnue comme un déterminant génétique important de la susceptibilité aux Ce polymorphisme génétique souligne l’importance physiologique de la voie immunitaire IFN-γ dans le maintien de l’immunité antifongique Justification de l’utilisation clinique Cytokine Préoccupations et limites de l’expérience clinique G-CSF Conduit à la prolifération des cellules précurseurs myéloïdes entraînant une mobilisation accélérée des granulocytes nouvellement produits de la moelle osseuse au sang périphérique Favorise la récupération des neutropénies induites par la chimiothérapie et l’immunodéficience primaire La stimulation de la leucémie est une préoccupation hypothétique non fondée Favorise l’activation des PMN indiqués par la régulation positive des CDb et prolonge la survie des PMN Certains patients atteints de neutropénie chronique sévère et la plupart des patients atteints de neutropénie cyclique, congénitale ou idiopathique. La neutropénie rencontre une réponse favorable au G-CSF recombinant, qui est fréquemment administré pendant des périodes prolongées. Le traitement prolongé par le G-CSF présente un risque hypothétique de syndromes myélodysplasiques de novo ou de transformation en leucémie myéloïde aiguë. La numération différentielle manuelle et l’examen annuel de la moelle osseuse améliorent les dommages induits par les neutrophiles ex vivo à Aspergillus hyphae et annule la suppression induite par les stéroïdes de la fonction neutrophilique L’activation des intégrines leucocytaires peut occasionnellement entraîner une neutropénie transitoire après administration de G-CSF. Les neutrophiles mobilisés par le CSF dans le sang périphérique sont une population biaisée de PMN initialement moins matures et moins fonctionnels GM-CSF Stimule la prolifération et la différenciation des cellules progénitrices hématopoïétiques Augmente la production de granulocytes, macrophages, cellules de Langerhans, cellules dendritiques, mégacaryocytes et éosinophiles GM-CSF agit également en synergie avec l’érythropoïétine pour induire la prolifération des précurseurs érythrocytaires La plupart des expériences cliniques ont émergé chez des patients cancéreux avec neutropénie induite par chimiothérapie La prophylaxie GM-CSF a été associée à une réduction significative des infections opportunistes potentiellement mortelles et des infections invasives. La stimulation de la leucémie a été une préoccupation hypothétique Améliore la fonction antimicrobienne des neutrophiles et des monocytes matures contre les cibles fongiques, et dans des expériences montrées pour inverser la suppression cellulaire induite par les stéroïdes [,,] Expérience clinique limitée avec

L’utilisation de GM-CSF chez les patients atteints de maladie fongique établie est encourageante. Le traitement prolongé par le GM-CSF présente un risque hypothétique de syndromes myélodysplasiques de novo ou de transformation en leucémie myéloïde aiguë La surveillance recommandée comprend l’analyse sanguine périphérique régulière avec numération différentielle manuelle et examen annuel de la moelle osseuse Favorise la capacité phagocytaire des neutrophiles à éliminer les PMN apoptotiques pathogènes sur le site de l’infection aiguë Ceci est important pour le confinement de l’inflammation des tissus L’utilisation du GM-CSF chez les patients non neutropéniques atteints d’une maladie fongique invasive L’IFN-γ modifie l’hématopoïèse à l’état d’équilibre. Améliore l’expression des facteurs de transcription induisant la monopoïèse dans les cellules progénitrices myéloïdes et supprime la différenciation des neutrophiles entraînée par le G-CSF. La différenciation induite par les cytokines de L’expérience clinique limitée chez les patients cancéreux neutropéniques, non neutropéniques et traités aux stéroïdes avec une maladie fongique invasive est encourageante Potentiel d’induction d’une exacerbation de l’inflammation tissulaire, de l’ischémie et de la nécrose a été une préoccupation hypothétique, mais rarement noté dans la pratique clinique IFN-γ libéré par les cellules tueuses naturelles et

Les lymphocytes amorcés par Th endommagent directement Aspergillus hyphae L’addition de cette cytokine pro-inflammatoire améliore la clairance fongique dans des expériences ex vivo et animales [,,,] IFN-γ a été utilisé avec succès chez des greffés allogéniques atteints de moisissures invasives difficiles à traiter [ Des études supplémentaires sont justifiées Le potentiel d’induire une exacerbation de la réaction du greffon contre l’hôte ou du rejet de greffe chez les receveurs de l’ASCT a été une préoccupation hypothétique. Cependant, la plupart des données montrent l’innocuité de l’IFN-γ recombinant chez les transplantés atteints de maladie fongique invasive. Il a été démontré que l’IFN-γ favorise l’effet du greffon contre la leucémie chez les patients atteints d’ASCT La présence de polymorphismes mononucléotidiques dans le TLR et l’IFN-γ chez les patients atteints d’ASCT a récemment été reconnue comme un déterminant génétique important de la susceptibilité aux Ce polymorphisme génétique souligne l’importance physiologique de la voie immunitaire IFN-γ dans le maintien de l’immunité antifongique Abréviations: ASCT, greffe de cellules souches allogéniques; G-CSF, facteur stimulant les colonies de granulocytes; GM-CSF, facteur de stimulation des colonies de macrophages granulocytaires; IFN, interféron; PMN, leucocyte polymorphonucléaire; TLR, récepteur du péage

Facteur stimulant les colonies de granulocytes

Les neutrophiles étant la ligne de défense la plus importante aux premiers stades de l’IFD, le G-CSF, qui induit la granulopoïèse, a été utilisé pour traiter l’IFD chez des patients neutropéniques immunodéprimés. In vitro, le traitement des neutrophiles par le G-CSF amplifie le Le G-CSF humain a fourni une protection significative contre l’aspergillose chez des souris neutropéniques traitées au cyclophosphamide Une autre étude chez l’animal a montré que le prétraitement des neutrophiles avec le G-CSF En outre, dans les modèles expérimentaux d’aspergillose hématogène, la survie a été améliorée en% chez les animaux traités au cyclophosphamide avec G-CSF en plus de l’amphotéricine B par rapport à ceux traités avec l’amphotéricine B seule Chez les souris traitées par le fluorouracil et présentant une aspergillose pulmonaire, on a noté la présence de filgrastim de G-CSF en plus d’un triplement anti-Aspergillus. zole; cependant, une augmentation paradoxale de la charge fongique et de gros abcès pulmonaires a été notée chez des souris prétraitées avec des corticostéroïdes, puis recevant une combinaison similaire de G-CSF et d’antifongique Cet effet antagoniste sévère n’a pas été reproduit par d’autres G-CSF et posaconazole. combinaison Néanmoins, les résultats contradictoires soulignent la complexité du dysfonctionnement immunitaire / inflammatoire des patients, et une évaluation réfléchie pour établir la présence d’un défaut immunitaire sous-jacent est nécessaire avant l’administration de l’immunothérapie tels que les MGF Tableau Les données cliniques limitées disponibles favorisent Dans un essai clinique prospectif, l’ajout de G-CSF à l’amphotéricine B était rentable par rapport à la thérapie par l’amphotéricine B seule dans le traitement des patients neutropéniques présumés atteints d’IFD [utilisation du G-CSF recombinante filgrastim recombinante chez des patients neutropéniques avec aspergillose invasive. ] Cependant, avant que l’utilisation de routine de G-CSF soit recommandée chez les patients neutropéniques avec IFD, plusieurs Il est nécessaire d’administrer des neutrophiles amorcés avec du G-CSF lors d’états non neutropéniques augmentant le risque de DIF, par exemple, un traitement prolongé avec des corticostéroïdes à forte dose ou une réaction du greffon contre l’hôte peut s’avérer utile pour compléter le traitement. défenses immunitaires antifongiques des patients; cependant, d’autres études sont nécessaires

Facteur stimulant les colonies de macrophages granulocytaires

Les macrophages broncho-alvéolaires constituent la deuxième ligne de défense contre Aspergillus microconidia inhalé. Cependant, la fonction des macrophages broncho-alvéolaires est sévèrement limitée suite à l’exposition aux corticostéroïdes systémiques Par exemple, la dexaméthasone perturbe la translocation et l’activation du facteur nucléaire NF-κB. La récupération des macrophages prend plus d’une semaine après la fin du traitement par acétate de cortisone, alors que la récupération après traitement par la dexaméthasone est notée plusieurs jours auparavant. Le GM-CSF rétablit la perte d’activité antifongique induite par les stéroïdes bronchoalvéolaires en augmentant la cytokine pro-inflammatoire la production et l’amélioration de la dégradation des inhibiteurs de NF-κB cytoplasmiques, restaurant ainsi la translocation de NF-κB aux noyaux GM-CSF inverse également l’abrogation induite par la dexaméthasone des réponses cellulaires mononucléaires aux dommages des hyphes fongiques en augmentant la libération d’anion superoxyde L’expérience clinique avec recombinan t Le GM-CSF sargramostim pour IFD difficile à traiter est très limité Les inquiétudes concernant le syndrome de fuite capillaire, qui a été observé avec la préparation antérieure de GM-CSF recombinant GM-CSF molgramostim, ont conduit de nombreux médecins à considérer l’agent trop toxique pour utilisation courante Cette complication se produit rarement avec la préparation GM-CSF recombinante actuelle, qui est produite par la technologie recombinante de levure chez les patients sévèrement immunodéprimés atteints de tumeurs malignes hématologiques et chez les patients ayant subi une ASCT, y compris ceux atteints de GVHD , il a été démontré que le GM-CSF recombinant administré pour plusieurs doses est bien toléré sans effets indésirables graves Chez les patients non immunosupprimés sévèrement immunodéprimés présentant une aspergillose réfractaire sinopulmonaire ou disséminée, une zygomycose rhinocérébrale et d’autres IFD, il est raisonnable de considérer l’adjuvant traitement par le GM-CSF pour augmenter les fonctions des macrophages et des neutrophiles Récemment, nous avons signalé des corticostéroïdes à o odds ratio GM-CSF [OR],; P ≤, GM-CSF commencé dans l’unité de soins intensifs OU; P ≤, ou transfusions simultanées de granulocytes OU,; P ≤ avait un risque significativement plus élevé d’échec du traitement antifongique malgré l’utilisation adjuvante du GM-CSF Comme avec le G-CSF, une évaluation réfléchie pour établir la présence d’un défaut immunitaire sous-jacent est nécessaire avant l’administration de l’immunothérapie comme le GM-CSF. Le LCR doit généralement être réservé en cas d’échec de la thérapie standard.

Th Cytokines recombinantes

Interféron-γ

In vitro et chez l’animal, l’interféron gamma IFN-γ améliore la manipulation des neutrophiles et des macrophages d’Aspergillus microconidia et d’hyphes, seul et en combinaison avec le G-CSF ou le GM-CSF L’activité neutrophile améliorée contre d’autres pathogènes On a également noté une exposition ex vivo à l’IFN-γ et au GM-CSF Les améliorations de la réponse au piégeage des champignons filamenteux induites par l’IFN-γ exogène comprennent la destruction oxydative accrue des neutrophiles des hyphae d’Aspergillus fumigatus, la prévention de la suppression des neutrophiles par les corticostéroïdes Les données favorables provenant d’études utilisant la déplétion des cytokines, des souris génétiquement inactivées et l’administration de cytokines exogènes ont contribué à établir la base conceptuelle de l’IFN-γ. immunothérapie contre les mycoses invasives et ouvrant la voie à des essais cliniques précoces L’IFN-γ recombinant est approuvé par les États-Unis Food and Drug Administration comme un agent prophylactique chez les patients atteints de maladie granulomateuse chronique sur la base d’un essai randomisé dans lequel IFN-γ réduit le nombre et la gravité des infections bactériennes et fongiques par%, indépendamment de l’antibioprophylaxie ou sous-type génétique de granulomatose chronique Chez les patients cancéreux et transplantés, l’immunothérapie adjuvante avec IFN-γ est attrayante pour le traitement de l’IFD établie. Cependant, l’IFN-γ b Actimmune recombinant pour le traitement de l’IFD chez les patients immunodéprimés et les patients ASCT a été abordé avec prudence, en raison de Les données cliniques sur l’adjuvant IFN-γ chez les patients atteints d’IFD restent clairsemées Dans un essai prospectif monocentrique, les infections fongiques réfractaires chez les patients neutropéniques atteints de leucémie ont montré une toxicité grave, y compris exacerbation de la GVHD ou du rejet de greffe. à l’addition de IFN-γ IFN-γ a également été utilisé avec succès dans un nombre limité de L’IFN-γ chez les receveurs d’ASCT est préoccupé par le fait de savoir s’il pourrait aggraver la GVH. Mes collègues et moi-même avons évalué l’IFN-γ chez les patients atteints d’ASCT avec un IFD avéré ou suspecté et constaté que l’IFN-γ a été tolérée, sans toxicité grave, et n’a pas entraîné de suppression médullaire ou d’aggravation de la MGCH Plus de la moitié des patients atteints d’aspergillose pulmonaire ou d’aspergillose disséminée ont eu une réponse Il est intéressant de noter que la GVHD aiguë et chronique s’améliorait chez certains patients. Cependant, l’IFN-γ devrait être réservé aux patients présentant un IFD potentiellement mortel réfractaire à un traitement antifongique standard. L’association d’IFN-γ recombinant avec le G-CSF ou le GM-CSF est également raisonnable dans le cas d’un traitement immunosuppresseur. l’établissement d’une maladie fongique réfractaire, bien qu’il faille souligner que l’expérience clinique avec la combinaison est anecdotique. L’efficacité de l’une ou s pas encore établi

Modulation immunitaire avec des médicaments antifongiques

Chez les patients présentant un IFD réfractaire au traitement après des médicaments antifongiques traditionnels, l’exploitation de la réponse immuno-immune de la combinaison médicamenteuse pour répondre aux déficits immunitaires sous-jacents est une approche provocatrice et est également étudiée. Récemment, plusieurs chercheurs ont présenté des données provocantes sur l’effet Cependant, la signification des effets immunomodulateurs des médicaments antifongiques sur les résultats cliniques reste inconnue. La signalisation TLR du récepteur Toll-like Differential peut suivre l’exposition à certains médicaments antifongiques; Ces voies TLR différentielles induites par le médicament peuvent entraîner une réponse inflammatoire prononcée associée à une lésion tissulaire ou favoriser une meilleure microconidie fongique et l’élimination des hyphes et la clairance fongique. Les agents antifongiques amphotéricine B désoxycholate et amphotéricine B liposomale ont des effets distincts sur la signalisation TLR et l’activité antifongique des neutrophiles chez la souris L’amphotéricine B liposomale détourne la signalisation TLR vers la signalisation TLR; ce commutateur active les mécanismes de destruction oxydative des phagocytes et réduit la libération de cytokines pro-inflammatoires qui survient après l’exposition à l’amphotéricine B désoxycholate seul Dans une étude, l’amphotéricine B liposomale stimule les dommages causés aux phages par les phagocytes de A fumigatus et Fusarium solani . étude, le prétraitement avec les liposomes vides utilisés dans la préparation de l’amphotéricine B liposomale a atténué les lésions tissulaires inflammatoires de l’aspergillose pulmonaire invasive chez les souris non neutreutropéniques traitées aux corticostéroïdes Les azolés semblent également avoir des effets immunomodulateurs Par exemple, le voriconazole a montré effets Le voriconazole a entraîné une régulation à la hausse du TLR, une augmentation de l’expression du facteur de nécrose tumorale α et une translocation accrue du NF-κB vers les noyaux; Tous ces effets secondaires renforcent la clairance immunitaire antifongique Les médicaments tels que les échinocandines qui modifient les constituants des parois cellulaires fongiques et exposent le β-glucane aux récepteurs de reconnaissance modulent l’activation immunitaire des monocytes et des macrophages . Les échinocandines provoquent des changements structurels dans la paroi cellulaire fongique rupture de la paroi cellulaire Après exposition à une échinocandine, la paroi cellulaire fongique est remodelée et le constituant β-glucane immunogène de la paroi est démasqué , activant les macrophages via la dectine- Un autre mécanisme potentiel de modulation médiée par l’échinocandine du champignon- L’interaction de l’hôte est compensatrice des voies de synthèse des parois cellulaires susceptibles d’être régulées à la suite de la déplétion du β-glucane dans la paroi cellulaire fongique. En outre, les voies de remodelage du cytosquelette fongique partagent la sous-unité cytoplasmique régulatrice Rho-p du complexe β-glucane synthase. cible d’échinocandine qui contrôle également la stabilité du cytosquelette en réponse à divers et les stimuli endogènes stressants L’influence potentielle des échinocandines sur Rho peut à son tour modifier le remodelage de la paroi cellulaire fongique dû à une lésion de la paroi cellulaire induite par le médicament; cet effet secondaire non encore vérifié peut également contribuer aux changements configurationnels dans les épitopes de la paroi cellulaire, retardant peut-être le rétablissement après l’exposition à des médicaments actifs sur les parois cellulaires et rendant les champignons vulnérables à la phagocytose et à la mort ; Récemment, il a été intéressant de noter que les animaux traités avec l’amphotéricine B pour l’aspergillose pulmonaire présentaient une meilleure manipulation de la maladie fongique invasive lorsque le facteur de croissance des fibroblastes recombinants était administré en concomitance, alors qu’un bénéfice moindre était observé avec l’addition du facteur de croissance endothélial vasculaire [ Le facteur de croissance endothélial vasculaire a favorisé la néovascularisation immature dans le poumon infecté et sa capacité à inverser La suppression induite par fumigatus des voies de signalisation angiogéniques compensatrices était moins robuste que le facteur de croissance basique des fibroblastes L’exploitation des voies vasculogènes pourrait devenir une autre intervention immunomodulatrice. meilleur contrôle de la maladie pulmonaire fongique opportuniste

Immunothérapie cellulaire dendritique

Aspergillus fumigatus a la capacité d’activer, de supprimer ou de subvertir la réponse immunitaire de l’hôte par la sécrétion de protéines et les changements de structure des parois cellulaires qui surviennent durant son cycle de vie Les différents composants fongiques ont la capacité d’activer des réponses immunitaires distinctes; par exemple, les protéines sécrétées induisent principalement une réponse Th non protectrice, les protéines membranaires induisent des lymphocytes Th régulateurs / régulateurs, les glycolipides Th, et les polysaccharides fongiques induisent l’interleukine Des stratégies qui déclenchent une immunité antifongique protectrice via des antigènes fongiques immunostimulateurs ont été explorées par un certain nombre. La plupart des travaux d’investigation se sont concentrés sur des vaccins spécifiques aux agents pathogènes Les protéines immunogéniques combinées avec une fraction de polysaccharide fongique appropriée ont le potentiel de stimuler l’immunité pan-fongique, mais sont en La phase d’exploration Les expériences préliminaires de vaccins DC spécifiques des pathogènes et / ou immunogènes sont encourageantes Les DC humaines et murines pulsées avec des champignons vivants ou transfectées avec l’acide nucléique fongique ont produit des DCs matures fonctionnellement capables de produire réponse IFN-γ antifongique spécifique de l’antigène Chez les animaux ayant reçu une greffe hématopoïétique, le vaccin DC a généré des lymphocytes T produisant de l’IFN-y spécifiques à l’antigène ex vivo, ce qui a entraîné une immunité antifongique transférable; cependant, la protection suscitée par l’immunothérapie DC était supérieure chez les animaux ayant reçu le vaccin par rapport au transfert passif de lymphocytes T spécifiques du pathogène adaptatif La recherche sur le vaccin DC antifongique reste dans le domaine de l’investigation préclinique. Chez les souris traitées avec des interleukines CD traitées par l ‘IL et chargées de microconidies fongiques, on a observé une réponse anti – Aspergillus IFN – γ Chez les souris ayant reçu des doses d’ A de fumigatus HAF à transduction IL, aucun Aspergillus n’a pu être détecté. dans les poumons, alors que chez les souris vaccinées avec des DC pulsées HAF ou celles auxquelles on a administré des DCs transdermiques, on peut détecter une Aspergillus pulmonaire abondante suite à une provocation fongique respiratoire De plus, un taux de survie plus élevé a été signalé chez des souris immunisées par HAF. DCs transduites par l ‘IL comparées à celles d’ animaux ayant reçu des DC à impulsions HAF ou à des DC transduites par des vecteurs Autres études chez les mammifères supérieurs et prima. tes sont justifiés avant les essais humains exploratoires

CONCLUSIONS

La compréhension de l’adéquation et de l’application clinique appropriée des diverses interventions immunitaires modifiantes mentionnées ci-dessus continue d’évoluer. Actuellement, l’immunothérapie combinée aux cytokines avec GM-CSF et IFN-γ améliore les résultats chez les patients atteints de IFD réfractaires et antifongiques. Les cytokines recombinantes combinées peuvent modifier l’évolution de la maladie si elles sont envisagées avant la survenue d’une défaillance multiviscérale et la nécessité d’un séjour en unité de soins intensifs. En outre, la sélection des associations médicamenteuses antifongiques devrait également tenir compte de leurs effets auxiliaires potentiels non immunitaires antimicrobiens. Ces considérations doivent être basées sur les conditions et les maladies sous-jacentes des hôtes, la nature du dysfonctionnement immunitaire, à savoir la neutropénie sévère prolongée vs les déficiences immunitaires innées et / ou adaptatives résultant d’une corticothérapie à forte dose, des médicaments biologiques antinéoplasiques ou immunitaires, la transplantation et / ou gra Maladie de l’hôte contre l’hôte L’immunisation antifongique et l’immunothérapie adaptative nécessitent d’autres recherches précliniques et ne peuvent actuellement pas être recommandées, même pour une thérapie de sauvetage.

Remarque

Conflits d’intérêts potentiels L’auteur ne certifie aucun conflit potentiel L’auteur a soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués