Infections grippales après transplantation de cellules souches hématopoïétiques: facteurs de risque, mortalité et effet de la thérapie antivirale

Contexte Les virus respiratoires communautaires, tels que le virus grippal, sont considérés comme les principales causes de morbidité et de mortalité chez les patients ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Les facteurs de risque d’acquisition, la progression vers la pneumonie et l’effet des antiviraux sont inconnus. passé en revue les dossiers de patients ayant une grippe documentée au cours d’une saison d’infection virale respiratoire consécutive dans un seul centre de transplantation. Résultats De septembre à mars, le virus de la grippe a été isolé chez des personnes subissant une TCSH%; Chez les patients infectés par le virus de la grippe, la pneumonie s’est développée plus fréquemment chez les patients infectés plus tôt après la transplantation médiane, vs jours, P = et ceux ayant une lymphopénie concomitante Parmi les cas initialement diagnostiqués comme URI Six patients non traités ont développé une pneumonie, tandis que% des patients traités par rimantadine et traités par oseltamivir ont développé une pneumonie. La durée de l’excrétion du virus grippal était plus longue chez les patients traités par des doses de stéroïdes de & gt; mg / kg que chez ceux traités avec des doses de & lt; mg / kg moyen, vs jours; il y avait une tendance à la diminution de l’excrétion avec un traitement à l’oseltamivir, mais pas à la rimantadine après contrôle de l’utilisation de stéroïdes P & lt; Le taux de mortalité au jour le jour était le plus élevé chez les patients qui avaient une progression de la pneumonie [%] des patients; Conclusions Les données non randomisées suggèrent qu’une thérapie antivirale précoce avec des inhibiteurs de la neuraminidase peut prévenir la progression de la pneumonie et réduire l’excrétion virale, ce qui peut prévenir à la fois la mort liée à la grippe et la mort prématurée. chez les patients indexés et la transmission nosocomiale à d’autres

virus respiratoires acquis communautaires, comme le virus respiratoire syncytial VRS, virus parainfluenza et les virus grippaux sont des causes relativement fréquentes de l’infection des voies respiratoires supérieures et inférieures chez les personnes subissant une transplantation de cellules souches hématopoïétiques HSCT L’épidémiologie des infections virales respiratoires chez les personnes qui ont subi Les infections par le VRS et la grippe surviennent le plus souvent au cours de la «saison de la grippe» bien définie en hiver et au début du printemps. La mortalité due à ces virus dépend de l’hôte et du virus. la plus élevée mortalité attribuable associée à des infections par le VRS suivi par parainfluenza et les infections du virus de la grippe Tous les virus peuvent causer eux-mêmes une pneumonie en danger de la vie ou prédisposant à l’infection mortelle avec d’autres agents pathogènes, tels que Aspergillus fumigatus contrairement à la situation RSV et le virus parainfluenza, des vaccins efficaces et faciles à administrer un traitement antiviral sont disponibles pour le traitement et la prévention des infections dues au virus de la grippe Ces médicaments incluent les inhibiteurs de la neuraminidase nouvellement autorisés oseltamivir et le zanamivir et les inhibiteurs M long disponibles amantadine et rimantadine Nous décrivons ici l’histoire naturelle et l’épidémiologie des infections par le virus de la grippe chez les personnes subissant une HSCT, et nous analysons les données sur l’effet de la thérapie antivirale dans cette population de patients hautement immunosupprimés

Méthodes

et prophylaxie et traitement de la maladie du greffon contre l’hôte GVHD ont été réalisées comme décrit ailleurs Les données cliniques et virologiques ont été extraites d’une base de données intégrée prospectivement compilée, et les dossiers médicaux ont été examinés. Le protocole d’étude a été examiné et approuvé par le Comité d’examen institutionnel de la FHCRC, et tous les participants ont fourni un consentement éclairé écrit. Procédures microbiologiques Obtention d’un lavage ou d’un prélèvement NPT du rhinopharynx de la gorge pour la coloration virale DFA virale directe fluorescente et la culture virale était une pratique standard pour tous les patients présentant une infection des voies respiratoires supérieures symptômes URI pendant toute la durée de l’étude Viral DFA Bartels VRK; Intracel et culture ont également été réalisées pour tous les lavages broncho-alvéolaires BAL, biopsie pulmonaire et autopsie spécimens BAL a été réalisée comme standard de soins pour tous les patients avec infiltrats pulmonaires nouveaux ou changeants Cultures pour virus, bactéries et champignons ont été réalisées pour tous les BAL, biopsie, L’URI d’influenza a été définie comme l’isolement du virus de la grippe à partir d’un échantillon de NPT par culture ou comme preuve d’un antigène de grippe détecté par DFA en conjonction avec une symptomatologie cohérente, sans la présence d’un nouvel infiltrat visible sur une LRI a été définie comme l’isolement du virus de la grippe par culture ou DFA provenant de BAL ou de biopsies pulmonaires, en association avec les symptômes et un nouvel infiltrat visible sur une radiographie, ou par la présence de nouveaux infiltrats radiographiques avant ou après des jours d’isolement de la grippeLa présence d’un copathogène a été définie comme l’isolement de virus de la grippe en plus des espèces bactériennes pathogènes, des espèces fongiques telles que A fumigatus, ou des virus opportunistes de BAL ou des biopsies pulmonaires obtenues avant ou après des jours d’isolement de la grippe Jour de greffe après la transplantation a été défini comme le troisième jour consécutif de nombre de neutrophiles de & gt; neutrophiles / mm Le stade de la maladie a été évalué comme décrit ailleurs Gestion La vaccination antigrippale inactivée était offerte gratuitement chaque automne à tous les travailleurs de la santé et aux aidants naturels afin de réduire la transmission de la grippe associée aux soins de santé. Une fois que les échantillons NPT ou BAL ont été testés positifs au virus de la grippe, les patients ont été placés dans une isolation respiratoire, à savoir le port de blouses, de gants et de masques avec protection oculaire pour éviter le contact avec le patient. personnel et autres patients Pour chaque patient, un échantillon NPT de lavage ou d’écouvillonnage supplémentaire a été obtenu le lendemain de l’identification de l’infection grippale puis au moins une fois par semaine pour documenter l’élimination du virus des sécrétions nasopharyngiennes. des symptômes et des sécrétions nasopharyngées ont donné des résultats négatifs sur les colorants DFA et la culture. Un traitement antiviral avec un inhibiteur M rimantadine ou un inhibiteur de la neuraminidase oseltamivir, qui a été disponible depuis, a été effectué à la discrétion du médecin traitant. présentant des signes et symptômes et l’élimination du virus de la respiration Analyses statistiques Pour la détermination des facteurs de risque d’infection grippale, un modèle à risques proportionnels de Cox était adapté à l’infection grippale comme étant le résultat et le jour de la date de l’infection grippale. transplantation; les patients ont été censurés le lendemain de la transplantation, le moment de la seconde transplantation ou la perte de suivi, selon la première éventualité. De plus, tous les modèles ont été ajustés pour la période à risque pendant la saison grippale, définie de novembre à avril; la variable a été saisie comme une covariable dichotomique dépendant du temps, fixée à si le jour du suivi du patient était dans les limites de la saison grippale, et mis autrement Pour étudier les facteurs liés au risque de progression de l’URI à LRI, nous avons considéré seulement Pour évaluer l’impact de l’infection grippale sur la mortalité, les URI et les LRI ont été considérés comme des covariables dépendant du temps dans les modèles de régression multivariable de Cox pour les cas de URI. Mortalité -année, avec ajustement des facteurs connus pour être associés à la survie On a pris le temps des analyses de mortalité comme date de transplantation. Les valeurs P des modèles de régression ont été obtenues en utilisant le test de Wald et aucun ajustement n’a été effectué pour les comparaisons multiples

Résultats

Épidémiologie et manifestations cliniques De septembre à mars, un total de patients ont subi leur première greffe allogénique, syngénique ou autologue au FHCRC Tableau Tableau des caractéristiques des patients de cette cohorte Parmi ces patients à risque,% avaient une infection par le virus grippal diagnostiquée en quelques jours après la transplantation, la grippe A a été isolée chez les patients% des cas de grippe; Le caractère saisonnier des infections grippales dans la cohorte HSCT est étroitement lié à la prévalence communautaire, comme le démontrent les cas de grippe confirmés par la virologie avec des échantillons de voies respiratoires envoyés par la communauté générale de Seattle à l’Université de Washington Virology Figure de laboratoire de Seattle

Table View largeTélécharger slideCaractéristiques des receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques, -Table Voir grandDownload slideCaractéristiques des receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques, –

Figure Vue largeDownload slideMoyen nombre de cas de grippe par mois – parmi les personnes subissant une transplantation de cellules souches hématopoïétiques cas de HSCT et personnes de la communauté locale de Seattle qui n’ont pas subi de transplantation cas communautairesFigure View largeDownload slideMean nombre de cas de grippe par mois – parmi les personnes subissant des cellules souches hématopoïétiques Des cas de greffe de cellules souches hématopoïétiques et des personnes de la communauté locale de Seattle n’ayant pas subi de transplantation communautaire. Cinquante et un de ces patients présentaient initialement une URI seule, alors que les patients présentant un LRI seul présentaient de nouveaux infiltrats avec un liquide positif. résultats négatifs pour les échantillons de NPT Cinq patients ont présenté des URI et LRI simultanément Parmi ceux qui ont présenté des URI seuls,% ont eu une progression de la pneumonie une médiane de jours, – jours après le début de la maladie des voies respiratoires supérieures. patients, ou% du Nous avons d’abord examiné les caractéristiques des patients afin de déterminer si des facteurs spécifiques étaient associés à l’infection grippale. Comme prévu, la transplantation pendant la saison grippale était fortement associée au risque d’infection grippale. Tableau de l’âge au moment de la transplantation, du type de donneur, de la source cellulaire, du statut sérologique du cytomégalovirus et de l’occurrence de la maladie du greffon contre l’hôte, non associés au risque de grippe pendant la saison grippale avec le risque d’infection par le virus de la grippe

Tableau View largeTélécharger les diapositives pour l’acquisition de la grippe, la progression vers la pneumonie et la mortalité par an dans les modèles multivariésTable View largeTélécharger la diapositiveRisques pour l’acquisition de la grippe, la progression vers la pneumonie et la mortalité annuelle dans les modèles multivariés associé au risque de progression de l’IRU à l’IRF Le tableau montre les caractéristiques des patients qui n’avaient qu’une URI n = et pour ceux qui ont finalement développé une pneumonie n = virus grippal de type A vs B n’était pas associé au risque de progression vers la pneumonie La présence de lymphopénie nombre de lymphocytes, & lt; lymphocytes / μL au moment du diagnostic initial de grippe était associé à un risque accru de pneumonie P = Parce que la lymphopénie était principalement présente chez les patients qui n’avaient pas encore atteint la prise de lymphocytes, les patients atteints de pneumonie avaient un début d’infection médian moins d’intérêt, les patients atteints de pneumonie grippale étaient moins susceptibles de recevoir des corticostéroïdes lors du diagnostic initial de la grippe que ceux qui se sont présentés avec URI seul P =, et les personnes subissant HSCT autologue semblait quelque peu plus susceptibles d’avoir une progression de la pneumonie [%] des patients, par rapport aux homologues qui ont reçu allogénique HSCT [%] des patients; P = Dans les modèles multivariés qui évaluaient les probabilités d’évolution vers la pneumonie chez les patients qui présentaient une IR, la lymphopénie au moment de la grippe était prédictive de la progression vers l’IRI, alors que l’utilisation de corticostéroïdes semblait être un tableau protecteur.

Caractéristiques de patients ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques, par site d’infection par le virus de la grippeImpact de la grippe sur la mortalité Décès dans les jours suivant l’infection grippale survenant en% Parmi les patients décédés quelques jours après l’apparition de l’influenza LRI A fumigatus, de Corynebacterium jeikeium et du virus respiratoire syncytial, tous sont décédés des suites d’une insuffisance respiratoire. Quatre autres patients atteints d’influenza LRI avaient une aspergillose pulmonaire invasive concomitante diagnostiquée par l’examen du liquide de BAL; tous sont finalement décédés de ces infections Enfin, nous avons analysé l’impact de l’infection par le virus de la grippe pendant les premiers jours après la transplantation sur la mortalité totale annuelle. Un total de décès est survenu ⩽ année après la transplantation; un décès supplémentaire est survenu au cours de la première année mais a été précédé d’une seconde transplantation. L’apparition de la grippe traitée comme covariable dépendant du temps n’était pas prédictive de la mortalité annuelle. Cependant, LRI et URI étaient des facteurs de risque distincts. Effet de la thérapie antivirale Chez les patients ayant développé un LRI de grippe, les patients ont été traités par antiviraux; les patients restants n’ont pas été traités en raison de l’identification tardive de l’infection par la culture, de la prédominance des copathogènes ou de l’infection par le virus grippal B pour lequel aucun traitement efficace n’était disponible avant l’homologation des inhibiteurs de la neuraminidase. n’ont pas été traités,% parmi les patients qui ont été traités avec la rimantadine, et% parmi les patients qui ont été traités par oseltamivir. Si les patients avaient initialement reçu un diagnostic d’URI, aucun traitement n’a été associé à l’infection par le virus grippal B; Le pourcentage de lymphocytes et l’utilisation de stéroïdes étaient inversement corrélés avec le risque d’évolution vers la pneumonie, nous avons également Bien que les sous-groupes étaient trop petits pour permettre des conclusions définitives, les patients atteints de lymphocytopénie semblaient être également susceptibles de développer une pneumonie, qu’ils aient été traités avec des antiviraux ou non. Toutefois, un traitement unique par rimantadine a été observé chez des patients traités par rimantadine. Les patients ayant reçu des corticostéroïdes, des antiviraux ou les deux étaient moins susceptibles de développer une IRI que les patients n’ayant pas reçu de traitement OR; % CI, -; P =

Table View largeTélécharger slideInteraction entre la lymphocytopénie, l’utilisation de stéroïdes et la thérapie antivirale sur l’évolution vers la pneumonie chez les patients présentant une infection grippale des voies respiratoires supérieuresTable View largeTélécharger slideInteraction entre la lymphocytopénie, l’utilisation de stéroïdes et la thérapie antivirale sur la progression de la pneumonie chez les patients Comme les lavages NPT ont été effectués au moins une fois par semaine pour documenter la clairance virale, nous avons également pu évaluer l’impact des antiviraux et d’autres facteurs sur la durée de l’excrétion virale. Le virus grippal a été excrété dans les sécrétions nasopharyngées pour une médiane. de jours, jours Les receveurs de greffe allogénique signifient la durée de l’excrétion virale, jours, par rapport aux jours pour les receveurs de transplantations autologues; P = et les receveurs de corticostéroïdes à des doses de ⩾ mg / kg par jour signifient, jours, comparés aux jours pour les receveurs de & lt; mg / kg par jour; P = durée d’excrétion virale prolongée démontrée Les patients qui n’ont pas reçu de traitement antiviral pendant des périodes plus longues ont une durée moyenne de plusieurs jours que ceux qui ont été traités avec des inhibiteurs M, notamment la durée, les jours ou les inhibiteurs de la neuraminidase. être associé à une durée d’excrétion plus courte après contrôle de la dose de stéroïde P & lt;

Figure Vue largeTableau Diagramme de la durée de l’excrétion de la grippe en jours [médiane et interquartile] du nasopharynx, selon le type de greffe et la dose de corticostéroïdesFigure Voir grandTableau Diagramme de la durée de l’excrétion grippale en jours [médiane et interquartile] du nasopharynx, selon la greffe type et dose de corticostéroïdes

Discussion

Ces observations peuvent s’expliquer par nos mesures strictes de contrôle des infections, c.-à-d. le dépistage et l’isolement des patients symptomatiques et la disponibilité gratuite des vaccins pour le personnel et les membres de la famille, qui diminuent probablement l’incidence de la grippe. disponibilité d’une thérapie antivirale facilement administrée pouvant avoir des effets à la fois thérapeutiques et préventifs, la dernière via une diminution de l’excrétion virale. L’influenza est largement reconnue comme une cause importante de morbidité et de mortalité chez les personnes très âgées et très jeunes. Les décès liés à la grippe sont considérés comme les plus fréquents chez les patients présentant des comorbidités, comme la greffe récente de cellules souches Bien que la fréquence et la gravité des maladies associées aux infections par le virus grippal aient varié considérablement d’un centre de transplantation à l’autre Il ressort clairement de cette étude que la mortalité liée à la grippe est étroitement liée au La prévention de la pneumonie chez les personnes infectées est primordiale, étant donné que notre analyse n’a pas identifié de facteurs de risque biologiquement plausibles pour l’acquisition de l’infection. Plusieurs facteurs semblent augmenter le risque de pneumonie après la greffe de CSH. La lymphopénie au moment de l’infection est apparue comme le facteur le plus puissant dans l’analyse multivariée, comme dans d’autres séries publiées à ce jour. De façon intéressante, l’utilisation de corticostéroïdes semble empêcher la progression des maladies des voies respiratoires supérieures. un résultat surprenant, étant donné la corrélation connue entre l’utilisation des glucocorticoïdes et la lymphopénie relative Cette constatation ne s’explique pas par une plus grande application d’antiviraux aux patients sous corticothérapie. Il est tentant de supposer que les stéroïdes produisent une immunomodulation salutaire dans de telles circonstances. excrétion virale en leur présence est la raison Les stéroïdes ne sont généralement administrés aux patients pour la GVH qu’après une greffe lymphoïde, c’est-à-dire plus tard au cours de la transplantation – un effet confusionnel pouvant expliquer cette relation. Bien que le nombre de patients traités dans notre étude soit faible, nos données suggèrent que l’oseltamivir plus efficace que la rimantadine pour le traitement du taux de mortalité par pneumonie grippale,% vs% et taux d’évolution de la grippe URI à la pneumonie,% vs% Cette activité cliniquement observée était corrélée virologiquement avec une tendance à la diminution de l’excrétion virale, bien que la ces hôtes immunodéprimés étaient encore prolongés, comparé à des infections grippales expérimentales chez des hôtes sains, des temps médians d’excrétion h chez des sujets non traités et h chez des sujets traités par oseltamivir ont été documentés Une efficacité similaire a récemment été démontrée pour l’oseltamivir. excrétion de virus à & lt; jours chez les personnes ayant subi une TCSH et pour l’inhibiteur de la neuraminidase inhalé, le zanamavir, qui a entraîné la résorption de l’influenza URI et de la pneumonie chez les personnes ayant subi la TCSH . l’activité peut également se traduire par des taux de résistance aux antiviraux inférieurs à ceux qui ont été précédemment démontrés chez les patients immunodéprimés traités par les inhibiteurs M. Cependant, un traitement combiné peut être nécessaire chez les patients les plus immunodéprimés pour éviter l’émergence d’une résistance à cette classe d’agents. bien Nos résultats soulignent également l’importance de plusieurs pratiques hospitalières pour prévenir la propagation de ce virus. Le faible taux d’attaque de notre population de patients peut être partiellement attribuable au fait que la grippe par opposition aux autres infections respiratoires est-ce que la vaccination est évitable? nos résultats peuvent témoigner de l’efficacité d’un programme agressif de vaccination des soignants familiaux et des travailleurs de la santé étant donné que les patients eux-mêmes n’ont pas été vaccinés pendant la période d’étude. L’utilisation agressive du traitement antiviral chez les patients souffrant de maladies des voies respiratoires supérieures et inférieures peut également diminuer le risque de transmission ultérieure Nos données suggèrent que les inhibiteurs de la neuraminidase, tels que l’oseltamivir, peuvent être préférés pour cette indication, compte tenu de leurs effets sur l’excrétion virale; La durée optimale du traitement n’a cependant pas été identifiée Bien que la grippe reste une cause de mortalité infectieuse après la greffe, son impact global peut être minimisé grâce à une surveillance ciblée, à la vaccination des contacts et à une thérapie antivirale préventive. et les recommandations des Centres de Contrôle et de Prévention des Maladies [contraire], l’utilisation généralisée de la prophylaxie antivirale dans cette population est probablement injustifiée s’il n’y a pas de foyer