Le discours des médias sur une «molécule de la misère» est trompeur

“Les scientifiques ont trouvé la molécule la plus misérable du cerveau”, selon The Sunday Times, qui est apparemment “la protéine impliquée dans tous nos sentiments de stress, d’anxiété et même de dépression”.

C’est un gros titre, mais une revendication énormément radicale. Cette histoire de “molécule de la misère” est en réalité basée sur une étude scientifique complexe regardant la structure tridimensionnelle d’un type de récepteur hormonal.

Les récepteurs hormonaux sont des molécules présentes à la surface des cellules qui peuvent se lier à des hormones spécifiques. Une fois que cette liaison se produit, elle peut entraîner des changements dans le comportement des cellules. Les chercheurs étudiaient un récepteur pour une hormone appelée corticotrophin-releasing factor 1 (CRF1).

On pense que le CRF1 joue un rôle en réponse au stress et a été considéré comme une cible médicamenteuse possible pour le traitement de la dépression et de l’anxiété. Jusqu’à présent, les chercheurs avaient une mauvaise compréhension de la structure du récepteur CRF1. Cela a rendu difficile la conception de médicaments efficaces pour cibler le récepteur.

Dans cette étude, les chercheurs ont utilisé des techniques d’imagerie par rayons X avancées et extrêmement puissantes pour obtenir une image détaillée de la structure atomique de la molécule.

Avec cette information, les chercheurs pourraient être mieux en mesure de créer des pharmacothérapies potentielles bloquant les effets de la CRF1. Ceux-ci pourraient potentiellement être utiles pour aider à soulager les symptômes du stress, de la dépression et de l’anxiété. Mais la recherche visant à tirer parti de cette information est encore à un stade très précoce.

D’où vient l’histoire?

L’étude a été réalisée par des chercheurs de Heptares Therapeutics Ltd au Royaume-Uni et a été publiée dans la revue scientifique à comité de lecture, Nature. Heptares est une société qui développe de nouveaux médicaments pour cibler les récepteurs hormonaux. Il a récemment publié un communiqué de presse sur la recherche CRF1.

Aucune source de financement externe n’est signalée.

Le Sunday Times et le Daily Mail ont tous deux surinterprété les implications de cette recherche. Le but de l’étude était d’examiner la structure d’un type particulier de récepteur protéique que des travaux antérieurs ont suggéré est impliqué dans la réponse au stress. Ils n’ont pas découvert une “molécule de misère” et son rôle dans le stress, la dépression ou l’anxiété n’a pas été directement étudié par cette étude.

Ces conditions sont complexes, et suggérer qu’il y a une seule «molécule de la misère» responsable de tout cela est une grossière simplification.

De quel type de recherche s’aggissait-t-il?

Il s’agissait d’une étude en laboratoire qui a examiné la structure d’un type particulier de molécule – un récepteur couplé à la protéine G de classe B (GPCR). Les GPCR sont positionnés sur la surface cellulaire et transmettent des signaux d’hormones et d’autres produits chimiques à l’extérieur de la cellule dans la cellule.

Corticotropin-releasing factor (CRF) est un type d’hormone qui régule la réponse du corps au stress. On pense qu’il est impliqué dans un large éventail de réponses, y compris le contrôle de l’appétit, la régulation cardiovasculaire, la dégradation du glucose, la fonction immunitaire et le comportement.

Il y a deux types de CRF. Les récepteurs du CRF1 se trouvent dans le tissu cérébral dans des zones comprenant l’hypophyse et l’hypothalamus qui produisent des hormones qui régulent les fonctions corporelles. Ces récepteurs font partie d’une famille de RCPG.

Les produits chimiques qui bloquent les récepteurs CRF1 (antagonistes des récepteurs CRF1) sont considérés comme un moyen de traiter les états liés au stress tels que l’anxiété, la dépression et le syndrome du côlon irritable.

Jusqu’à présent, les informations structurelles sur les GPCR de classe B se limitent à la compréhension de la fin de la protéine qui se trouve à l’extérieur de la cellule. Cependant, la partie qui pourrait être une cible potentielle pour les petites molécules moléculaires – la partie qui enjambe la membrane cellulaire – n’est pas bien comprise. Cette partie a été surnommée “la crevasse” par les chercheurs (ou en termes plus techniques – un domaine transmembranaire ou TMD).

Les chercheurs espèrent que la compréhension de la structure de cette “crevasse” pourrait un jour les aider dans le développement de médicaments.

Qu’est-ce que la recherche implique?

Les chercheurs ont produit la protéine CRF1 qui manquait de la partie de la protéine qui se trouve à l’extérieur de la cellule et qui ne changerait pas de structure à cause de la chaleur. Ils ont ensuite formé des cristaux de cette protéine et les ont examinés en utilisant des méthodes avancées basées sur le ciblage des rayons X sur les cristaux et en voyant comment ils étaient déviés par les cristaux. Cette technique s’appelle la cristallographie (une version plus primitive de cette technique a été utilisée dans la découverte de l’ADN).

Les programmes informatiques ont utilisé ces données pour déterminer la structure de la partie transmembranaire de la protéine et produire des images de celle-ci.

Quels ont été les résultats de base?

Les chercheurs rapportent des détails structurels complexes de la partie transmembranaire du récepteur CRF1, et montrent des diagrammes représentant ce à quoi il ressemble. Cela incluait l’identification de la partie de sa structure interagissant avec une petite molécule qui bloque l’action du récepteur (un antagoniste) et empêche ainsi toute réponse de la cellule.

Comment les chercheurs ont-ils interprété les résultats?

Les chercheurs concluent que la structure de la TMD du récepteur CRF1 “fournit un modèle pour tous les GPCR de classe B et peut aider à la conception de nouveaux médicaments à petites molécules pour les maladies du cerveau et du métabolisme”.

Ils ont étudié comment il interagit avec un bloqueur des récepteurs et disent que pour approfondir leur compréhension du mode d’action des GPCR de classe B, ils doivent maintenant étudier la structure du récepteur complet lorsqu’il est lié à une molécule qui déclenche une réponse de la cellule. (un agoniste) plutôt que d’en empêcher un.

Conclusion

Cette étude scientifique complexe décrit la structure du domaine transmembranaire du récepteur du facteur de libération de la corticotropine de type 1 (CRF1). On pense que cette molécule réceptrice est impliquée dans la réponse au stress et a déjà été considérée comme une cible thérapeutique potentielle pour le traitement de la dépression et de l’anxiété. Cependant, jusqu’à présent, les chercheurs avaient une mauvaise compréhension de la structure de la partie de cette protéine qui traverse la membrane cellulaire.

Les chercheurs espèrent que la compréhension qu’ils ont acquise à la suite de cette étude les aidera à concevoir de petits médicaments moléculaires qui pourraient cibler ce récepteur et d’autres récepteurs apparentés.

Cette recherche peut être utile pour informer sur le développement futur de médicaments, mais cette recherche n’en est qu’à ses débuts.

Un médicament destiné à bloquer les effets de la soi-disant “molécule de la misère” ne sera probablement pas disponible prochainement.