Le tipranavir stimulé par le ritonavir démontre une efficacité supérieure aux inhibiteurs de la protéase stimulés par le ritonavir chez les patients infectés par le VIH et soumis à un traitement: Résultats semestriels de l’essai RESIST

Contexte Le tipranavir, un nouvel inhibiteur de la protéase, a démontré une activité antivirale contre les isolats du VIH de type virus de l’immunodéficience humaine résistants aux inhibiteurs de protéase L’évaluation randomisée de l’intervention stratégique chez les patients multirésistants avec Tipranavir RESIST- trial est une phase ouverte en cours. Essai III comparant le tipranavir boosté au ritonavir TPV / r et un schéma de fond optimisé avec un inhibiteur de protéase potentialisé optimisé par le ritonavir chez des patients infectés par le VIH et expérimentés en médecine Méthodes en Europe et en Amérique latine ayant reçu ⩾ inhibiteur de protéase antérieur Les tests de résistance génotypique ont été réalisés, un inhibiteur de la protéase et un régime de fond optimisé ont été sélectionnés avant la randomisation. Les patients étaient traités avec des antirétroviraux. randomisé pour recevoir soit TPV / r ou un inhibiteur de la protéase de comparaison-ritonavir CPI / r et ont été stratifiés sur la base de l’utilisation de l’inhibiteur de protéase et de l’enfuvirtide présélectionnés. La réponse au traitement a été définie comme une réduction confirmée de la charge VIH. Les patients ont été randomisés et traités. Au départ, la charge moyenne de VIH était de 1/5 copies / mL, et le nombre moyen de cellules CD était de cellules / mm. Les analyses d’efficacité pré-planifiées des patients ont démontré des taux de réponse de traitement dans le groupe TPV / r. % dans l’analyse en intention de traiter du bras CPI / r; P & lt; Le nombre moyen de cellules CD a augmenté de cellules / mm dans le bras TPV / r et de cellules / mm dans le bras CPI / r Les effets indésirables les plus fréquents ont été une diarrhée légère à modérée, des nausées et des maux de tête. Les taux de transaminases, de cholestérol et de triglycérides étaient plus fréquents dans le groupe TPV / rConclusions TPV / r avait une activité antivirale supérieure et des avantages immunologiques accrus, comparé au CPI / r, à la semaine chez les patients expérimentés en traitement infectés par le VIH multirésistante.

La thérapie antirétrovirale combinée a entraîné une diminution considérable de la morbidité et de la mortalité chez les patients infectés par le VIH Cependant,% des patients qui commencent un traitement antirétroviral n’obtiennent pas de réponse virologique, souvent en raison du traitement réduit, des effets indésirables et / ou développement de la résistance virale Utilisation généralisée d’inhibiteurs de protéase Les IP ont conduit à l’émergence d’une résistance à ces agents. Le taux de résistance aux IP varie de% à% chez les patients nouvellement infectés et les patients déjà traités agents La résistance croisée des médicaments antirétroviraux, y compris les IP, limite souvent les options thérapeutiques et augmente la morbidité et la mortalité. De nouveaux agents sont nécessaires pour répondre aux options thérapeutiques limitées Le tipranavir est un nouvel IP avec une structure distincte des IP peptidiques Des études in vitro d’isolats cliniques du VIH ont montré que le tipranavir reste actif contre la plupart des PI-resist virus de la fourmi Le tipranavir est co-administré avec le ritonavir TPV / r pour assurer des concentrations thérapeutiques , et ensemble, ils ont démontré de puissantes réponses antivirales chez les patients naïfs de traitement et triples. d’intervention stratégique chez des patients multirésistants avec Tipranavir Le programme d’essai pivot RESIST comprend des essais presque identiques, réalisés dans différents endroits du monde RESIST- a été mené en Amérique du Nord et en Australie Les deux études RESIST sont des essais de phase III ouverts. évaluation de l’efficacité et de l’innocuité de TPV / r mg / mg deux fois par jour par rapport à un IPC IPI / r, un comparateur optimisé par le ritonavir, tous deux avec un schéma de fond optimisé. Les résultats des analyses intermédiaires de RESIST sont présentés ici

Méthodes

sd Amérique latine Le point final principal de l’analyse intermédiaire préplanifiée était la proportion de patients ayant obtenu une réponse au traitement à la semaine, définie comme une réduction ⩾-log de la charge VIH par rapport aux valeurs initiales pour des mesures consécutives sans échec virologique préalable. médicament, introduction d’un nouveau médicament, perte de suivi ou décès Les critères d’évaluation secondaires incluaient la variation de la charge de VIH et du nombre de cellules CD, la proportion de patients ayant atteint un taux de charge sérique. ou & lt; copies / mL, et le nombre d’événements indiquant la progression vers les points finaux de sécurité de l’AIDSS incluait tout événement indésirable, anomalie de laboratoire et événement indésirable grave, y compris la mort. Catégorie de l’échelle d’intensité du SIDA, légère; grade, modéré; grades et, sévère; Les patients infectés par le VIH qui avaient reçu ⩾ mois de traitement antérieur avec toutes les classes d’antirétroviraux y compris les ⩾ régimes à base d’IP, l’un étant le schéma de dépistage et Il n’y avait aucune restriction sur le nombre de cellules CD, bien que les patients devaient être exempts d’infections opportunistes ou recevant un traitement stable. Un génotype de protéase de dépistage avec une mutation PI primaire au niveau des codons. N, I / L, V, V, A / F / L / T, V, ou M et ⩽ mutations clés de tipranavir aux codons,,, ou étaient nécessaires pour l’entrée de l’étude Grade ⩾ les valeurs de laboratoire étaient des niveaux d’exclusion permis pour les taux de cholestérol total et de triglycérides Les critères d’exclusion comprenaient les interruptions de traitement antirétroviral qui ont duré ⩾ jours consécutifs dans les mois précédant le dépistage, l’utilisation antérieure de tipranavir, la grossesse et l’allaitement maternel. la cipation était volontaire; Le consentement éclairé a été obtenu de tous les patients. Le protocole et le consentement éclairé ont été approuvés par des comités d’éthique indépendants ou des comités d’examen institutionnels à chaque centre. Traitement Avant la randomisation, les investigateurs ont sélectionné un IPC / r et un schéma de base optimisé pour chaque patient sur la base de la résistance génotypique. antituberculeux antirétroviraux Les spécialistes de la résistance virale voient RESIST – Les membres ci-dessous étaient disponibles pour aider à la sélection CPI / r. Les investigateurs pourraient inclure un IP nouveau ou déjà utilisé dans le régime. L’Enfuvirtide pourrait également être inclus dans le schéma thérapeutique. randomisés pour recevoir TPV / r ou le CPI / r lopinavir présélectionné boosté avec le ritonavir, mg / mg deux fois par jour; l’indinavir stimulé par le ritonavir, en mg / mg deux fois par jour; le saquinavir stimulé par le ritonavir, en mg / mg ou en mg / mg deux fois par jour; ou l’amprénavir stimulé par le ritonavir, en mg / mg deux fois par jour. L’utilisation d’IP présélectionnée et l’utilisation de l’enfuvirtide étaient des critères de stratification pour la randomisation. Les capsules de tipranavir -mg ont été fournies par Boehringer Ingelheim; les IP de comparaison et le ritonavir ont été acquis dans le commerce. Les modifications apportées au schéma antirétroviral de base ont été autorisées en cas de toxicité ou d’intolérance. Si l’échec virologique est défini comme une diminution de la charge VIH de & lt; Les patients recevant un IPC / r ont été autorisés à «se replier» dans une étude complémentaire dans laquelle ils ont été autorisés à se reporter au niveau de référence noté par des dosages consécutifs ou à l’échec d’une charge de VIH de & lt ;, copies / mL après des semaines de traitement. ils ont pu recevoir l’analyse TPV / rSample Les taux d’ARN du VIH plasmatique ont été mesurés à l’aide du test Roche Amplicor HIV-Monitor, version Roche Diagnostic Systems ou Roche UltraSensitive Method, version CD Les lymphocytes ont été mesurés par cytométrie en flux standard. Services Genève, Suisse Évaluation de la résistance génotypique VIH au dépistage utilisé Phénotype virtuel, version Virco, pour les pays européens et la méthode du génotypage du VIH, version TruGene, pour l’Amérique latine Un sous-ensemble aléatoire d’isolats de patients a été phénotypé a posteriori à l’aide du Virco Antivirogram assayStatistical analyse Les analyses d’efficacité hebdomadaires ont été réalisées pour tous les patients randomisés semaines de traitement en mars ont été analysées en utilisant des tests de Cochran-Mantel-Haenszel stratifiés selon l’IP présélectionnée et l’enfuvirtideUn échantillon de patients par bras de traitement a fourni% de pouvoir pour détecter un% de différence entre le TPV / r sur l’IPC Pour les paramètres d’efficacité binaire, la réponse au traitement et la proportion de patients présentant des charges VIH indétectables, l’intention de traiter des analyses ITT classifie les sujets n’ayant pas terminé l’étude comme ayant un échec thérapeutique ITT-NCF Pour les patients infectés par le VIH – charges & lt; copies / mL, une valeur de charge de VIH des copies / mL a été imputée. Points d’efficacité continus La charge de VIH et le nombre de cellules CD ont été analysés en utilisant la dernière méthode d’observation reportée Tous les patients randomisés ayant reçu ⩾ dose de médicament à l’étude ont été inclus dans population, et les données ont été analysées à l’aide de statistiques descriptives

Résultats

Caractéristiques initiales des patients Au total, les patients ont été randomisés et ont reçu une dose de traitement à l’étude Les analyses d’efficacité de la semaine incluaient les patients Les caractéristiques démographiques de l’ensemble d’analyse complet étaient comparables pour les deux groupes

Caractéristiques des patients testés pour l’efficacité à la semaine Caractéristiques de résistance de base Les résistances PI de base étaient comparables entre les bras, avec une médiane des mutations du gène de la protéase primaire N, I / L, V, V, A / F / L / T, V ou M dans chaque groupe Le repli phénotypique médian initial de la sensibilité au tipranavir, évalué rétrospectivement dans un échantillon aléatoire d’isolats de virus prélevés chez des patients européens et européens. Les changements de plis médians dans le CI pour les IP comparateurs dans ces isolats ont été: – pour le lopinavir, – pour l’indinavir, – pour le saquinavir et – pour l’amprénavir L’IP choisi était l’amprénavir chez% des patients, le lopinavir en%, le saquinavir en% et l’indinavir en% Le schéma de base optimisé le plus souvent prescrit Le schéma de base optimisé présélectionné comprenant l’enfuvirtide, qui est toujours considéré comme génotypiquement sensible, contenait une médiane de l’actif susceptible ou partiellement sensible dans le génotype de dépistage des médicaments antirétroviraux. Disposition des patients Différences significatives entre les groupes en faveur de TPV / r ont été notés pour tous les patients qui ont arrêté le traitement et pour ceux qui ont arrêté spécifiquement en raison de l’échec virologique P & lt; pour les deux figure

Figure Voir grandDownload slideFlow chart illustrant la disposition du patient pendant l’étudeFigure View largeDownload slideFlow chart illustrant la disposition du patient pendant l’étudeRéponses au traitement Les patients TPV / r ont démontré une réponse au traitement significativement plus élevée à la semaine pour la population ITT-NCF que pour les patients CPI / r % contre %; P & lt; figure A La différence dans les taux de réponse, ajustés pour l’utilisation du comparateur et de l’enfuvirtide, était de% IC,% -% TPV / r a démontré une réponse de traitement supérieure dans chaque comparateur.

Figure Vue largeDownload slide Comparaison des réponses virologiques et immunologiques dans le tipranavir boosté par le ritonavir TPV / r et l’inhibiteur de la protéase avec comparateur de ritonavir CPI / r pendant les semaines A, réponse au traitement confirmée réduction ⩾-log de la charge VIH B, charge VIH réduction C, réponse virologique VIH-charge, & lt; Copies / ml D, nombre de cellules CDFigure Vue largeTélécharger la diapositive Comparaison des réponses virologiques et immunologiques dans le tipranavir boosté par le ritonavir TPV / r et le ritonavir-boosté inhibiteur de la protéase IPC / r pendant les semaines A, réponse au traitement confirmée – charge B, réduction de la charge de VIH C, charge virale de réponse virologique, & lt; copies / mL D, nombre de cellules CD

Analyse de la réponse au traitement par inhibiteur de protéase de comparaison CPI strata week Tableau de la réponse au traitement par l’inhibiteur de protéase de comparaison CPI strata week Le taux de réponse au traitement par TPV / r a augmenté de% lorsque le régime de fond optimisé ne contenait aucun médicament. le génotype était sensible à% avec l’ajout de ⩾ médicaments auxquels le génotype était sensible, comparé à une augmentation de% à% dans le bras CPI / r L’utilisation de l’enfuvirtide était associée à un taux de réponse amélioré dans le bras TPV / r de à %; P = mais pas dans le bras CPI / r% vs% Points secondaires d’efficacité secondaire La réduction moyenne de la charge VIH par rapport à la ligne de base était significativement plus importante dans le groupe TPV / r que dans le groupe CPI / r – vs – log copies / mL ; P & lt; , comme le montre la figure B-D Plus de patients ont atteint une charge indétectable de VIH dans le groupe TPV / r que dans le groupe CPI / r pour & lt; copies / mL,% vs%; pour & lt; copies / mL,% vs%; P & lt; pour les deux patients traités par TPV / r, la proportion de patients ayant atteint un taux de charge de VIH & lt; le nombre de copies / mL est passé de% chez les patients n’ayant pas reçu d’enfuvirtide à% chez ceux ayant reçu l’enfuvirtide P =, alors qu’il n’a pas eu d’effet chez les patients IPC / r. L’utilisation d’enfuvirtide n’a pas augmenté la proportion de patients & lt; copies / ml dans chaque bras L’augmentation moyenne du nombre de cellules CD par rapport au départ a été significativement plus élevée dans le groupe TPV / r que dans le groupe CPI / r augmentation de cellules vs / mm; P & lt; Dans l’ensemble,% et% des patients des groupes TPV / r et CPI / r, respectivement, ont présenté des événements indiquant une progression vers le SIDA à la fois nouveaux et récurrents. Le nombre de décès durant l’étude était similaire entre les groupes de traitement [%] et [ %] dans les bras TPV / r et CPI / r, respectivement; Tous les décès étaient associés à des maladies liées au SIDA dans le contexte d’immunosuppression sévère. Analyses de résistance La réponse au traitement avec TPV / r était supérieure au traitement par CPI / r, quel que soit le nombre de mutations primaires du PI. mutations patients; dans le bras TPV / r et dans le bras CPI / r, le taux de réponse virologique était de% dans le bras TPV / r comparé à% dans le bras CPI / r avec – patients avec mutations primaires; dans le bras TPV / r et dans le bras CPI / r, les taux de réponse virologique étaient de% dans le bras TPV / r contre% dans le bras CPI / r; enfin, avec – les mutations des patients; dans le bras TPV / r et dans le bras CPI / r, les réponses ont été obtenues en% de cas dans le groupe TPV / r, comparé à aucun dans les bras CPI / r. résistance phénotypique de base au TPV augmentée, réponse au traitement diminuée pyrosis. isolats phénotypés, ont été récupérés chez des patients du groupe TPV / r. Chez les patients TPV / r traités avec une modification du taux de tipranavir IC par rapport aux valeurs initiales,% ont eu des réponses au traitement à quelques semaines. augmenté; – des changements de la CI ont été observés chez les patients, – des changements sont apparus chez les patients, – des changements sont survenus chez les patients, – des changements chez les patients ont été observés, et des changements> chez les patients ont été observés. %,%,%,% et%, respectivementSécurité Dans l’ensemble, la plupart des événements indésirables étaient d’intensité légère ou modérée et le taux d’effets indésirables non ajustés pour l’exposition était plus élevé dans la table des TPV / r. peu fréquents dans les deux groupes de traitement Parmi les patients de la population d’innocuité,% et% ont respectivement arrêté le traitement par TPV / r et IPC / r en raison d’effets indésirables, principalement de nature gastro-intestinale et de patients, respectivement

Tableau View largeTélécharger le slideÉvènements des grades – et anomalies des anomalies de laboratoire – notés chez les sujets de l’étudeTable View largeTélécharger slideÉvènements des grades – et des anomalies de laboratoire – notés parmi les sujets de l’étudeLes anomalies de laboratoire / laboratoire étaient peu fréquentes et observées chez ⩾% des patients TPV / r Dans le groupe TPV / r,% des patients ayant un grade / élévation des taux d’alanine aminotransférase ont continué à prendre le médicament à l’étude. En outre, les patients ont cessé provisoirement l’utilisation du TPV / r jusqu’à normalisation du taux d’alanine aminotransférase et% TPV / r usage permanent La plupart des anomalies / anomalies du taux d’alanine aminotransférase sont survenues chez des patients présentant des élévations de grade préexistantes au niveau de l’alanine aminotransférase, et le risque de développer une élévation du taux d’alanine aminotransférase était plus élevé chez les patients co-infectés par l’hépatite B ou C. virus Le sur toutes les fréquences de grade / élévations du taux d’alanine aminotransférase chez les patients atteints d’hépatite B étaient% des patients, comparé à% parmi les patients du groupe TPV / r atteints d’hépatite B ou C P =

Discussion

ne “L’Enfuvirtide était le candidat le plus probable pour un médicament de fond totalement actif, car la majorité des patients étaient naïfs de l’enfuvirtide. Comme attendu, les réponses au traitement se sont améliorées, à% chez les patients ayant utilisé l’enfuvirtide avec TPV / r. Bien que l’explication de cette observation ne soit pas claire, elle pourrait être attribuée à l’effet additif de l’administration d’enfuvirtide avec un autre nouveau médicament, le tipranavir; Cependant, d’autres évaluations sont justifiées. RESIST- a été conçu pour minimiser les risques pour les patients tout en étudiant l’activité antivirale et l’innocuité du TPV / r, comparé aux schémas CPI / r standard. La présence d’une mutation primaire de la protéase a permis aux patients d’avoir une certaine résistance aux IP, et la limitation du nombre de mutations clés du tipranavir a amélioré la probabilité de réponse au tipranavir et à tout IPC donné. s’assurer que les patients ont reçu la meilleure thérapie possible basée sur PI, plutôt que de choisir un comparateur fixe PI, les options CPI / r ont été autorisés pour la sélection par l’investigateur L’entrée de l’expert en résistance aux antiviraux du panel de résistance était disponible pour aider à choisir régime de base et le meilleur régime CPI / r possible. En outre, l’utilisation de l’enfuvirtide a été permitte d si l’investigateur a déclaré cela avant la randomisation Enfin, après des semaines de traitement, les patients du groupe CPI / r présentant une défaillance virologique démontrée pouvaient «passer» à un essai compagnon dans lequel ils recevaient des TPV / r. L’option «roll over» a rendu difficile la mise en évidence d’un bénéfice clinique chez les patients recevant du tipranavir, car les patients les plus susceptibles de présenter une progression de la maladie Nous pourrions croire que le moyen le plus éthique de mener des essais cliniques impliquant cette population est d’offrir aux patients ayant peu d’options de traitement l’accès à un médicament nouveau et potentiellement actif. En général, les événements indésirables étaient plus fréquents chez les TPV / r. bras que dans le bras CPI / r, mais peu de patients ont arrêté le médicament à l’étude Inversement, les événements indésirables graves étaient plus fr Equent dans le bras CPI / r Les comparaisons de profils de sécurité entre TPV / r et CPI / r dans RESIST- sont difficiles L’étude était ouverte en raison de la complexité de l’insu des traitements de l’étude, qui aurait entraîné un fardeau de la pilule inacceptable En conséquence, il existe un biais possible dans la déclaration d’effets indésirables plus nombreux dans le groupe TPV / r En outre, l’exposition au médicament diffère entre les bras, car les patients ayant eu un échec du traitement dans le groupe CPI / r “A l’essai compagnon TPV / r après semaine L’ajustement pour l’exposition au traitement a abouti à un taux global similaire d’événements indésirables A RESIST-, des élévations des niveaux sériques de transaminases alanine et aspartate aminotransférase, triglycérides et cholestérol sont survenues plus fréquemment dans le groupe TPV / r Les facteurs de risque de développement de ces anomalies comprenaient des valeurs de référence élevées à l’entrée dans l’étude et, dans le cas des taux d’alanine et d’aspartate aminotransférase, la co-infection avec l’hépatite B ou C v Il est important de noter que chez les patients ayant présenté une élévation du taux de transaminases, le traitement TPV / r n’a pas été interrompu. Une dose quotidienne plus élevée de ritonavir a été utilisée dans le groupe TPV / r mg / jour que dans le groupe CPI / r mg / jour. Les concentrations minimales moyennes de ritonavir rapportées dans les groupes TPV / r et amprénavir-ritonavir étaient plus faibles que celles observées dans le lopinavir-ritonavir et dans les groupes recevant le ritonavir. Groupes de saquinavir-ritonavir Ceci peut expliquer pourquoi le profil de tolérabilité de TPV / r est similaire à celui des autres IP stimulés par le ritonavir. En résumé, nos résultats soutiennent fortement l’utilisation de TPV / r chez les patients infectés par le VIH qui ont subi un traitement. reçu ⩾ classes antirétrovirales et chez qui les schémas ⩾ contenant des IP ont échoué L’activité antivirale supérieure de TPV / r plus un schéma de fond optimisé, comparé à l’investigateur En outre, le profil d’innocuité de TPV / r était comparable à celui des autres IP boostés par le ritonavir, à l’exception de la transaminase hépatique gérable et du sérum. anomalies lipidiques Dans la pratique clinique, TPV / r peut offrir une opportunité de succès thérapeutique aux patients infectés par des souches VIH résistantes aux médicaments.

Résister – Membres

Yeni, Hôpital Côte de Nacre R Verdon, Hôpital Antoine Béclercq F Boué, Hôpital de l’Hôtel Dieu L Cotte, Hôpital Bicêtre JF Delfraissy, Hôpital de l’Archet P Dellamonica, Groupe Hospitalier Pellegrin M Dupon, Hôpital de la Conception H Gallais, Hôpital St Marguerite JA Gastaut, Hôpital Saint Antoine PM Girard, Hôpital de la Pitié Salpétrière CK, Hôpital Civil JM Lang, Hôpital Brabois T May, Hôpital de Pontchaillou C Michelet, Hôpital Saint Louis JM Molina, Hôpital Saint André P Morlat, Hôpital Hôtel Dieu F Raffi, Hôpital Paul Brousse D Vittecoq, Hôpital Européen Georges Pompidou M Kazatchkine, Hôpital Edouard Herriot JM Livrozet et Groupe Hospitalier Cochin DS Ceron Allemagne: Auguste-Viktoria-Krankenhaus KA, Universitätsklinikum Charité F Bergmann, Klinikum der Ruhr-Universität Bochum N Brockmeyer , Universitätsklinikum Essen S Esser, Universität zu Köln G Faetkenheuer, Med Poliklinik, Klinikum Der Universität München FD Goebel, Universität t Erlangen-Nürnberg T Harrer, Universitätsklinikum Heidelberg M Hartmann, Praxis Dr Hans Jäger E Jagel-Guedes, Praxiszentrum Blondelstraße H Knechten, Universitätsklinikum Düsseldorf MX-Ambulanz, Gebäude A Kroidl, Arzt für Innere Medizin B Kuhlmann, Arzt für Innere Medizin S Mauss, Klinikum Natruper Holz, Institut pour l’interdisciplinarité Infektiologie und Immunologie GmbH A Plettenberg, Med Universitätsklinik Bonn J Rockstroh, Medizinische Hochschule Hannover R Schmidt, Arzt für Innere Medizin E Schnaitmann, Therapiestudiengeselschaft S Schuster, Uniklinik Francfort A Theisen, Praxis Wiesel / Theisen A Theisen, Praxis JA Rump, Universitätsklinikum Eppendorf JV Lunzen, Kliniken der Universität Fribourg U Walker, et IPM Study Center GmbH L Weitner Grèce: Hôpital Andreas Syggros NS, Hôpital général de la Croix-Rouge Korgialenio-Benakio-Hellenic M Lazanas, Hôpital Sismanoglio Giamarellou, IKA Pentelis G Panos, hôpital Tzanio Chryssos, hôpital AHEPA al V Kiosses, et Univ général Hosp Rio Patras C Bassaris Irlande: Hôpital-Hôpital StJames F Mulcahy Italie: Vila-Salute, Université San Raffaele AL; Azienda Policlinico Umberto I F Aiuti; Lazzaro Spallanzani A Antinori; Pad Nuovo Isolement Ospedale San Martino Bassetti, Ospedale Amedeo di Savoia P Caramello; Ospedale Luigi Sacco Un Cargnel; Spedali Civili de Brescia G Carosi; Università Cattolica del Sacro Cuore R Cauda; Ospedale di Macerata A Chiodère; Ospedale A Cotugno A Chirianni; Ospedale `Amedeo di Savoia ‘G Di Perri; Policlinico Universitario R Esposito; IRCCS Policlinique San Matteo G Filice; Un O Arcispedale S Anna F Ghinelli; Azienda Ospedaliera Careggi F Leoncini; Ospedale S Maria Annunziata F Mazzotta; Azienda Ospedaliera de Padoue F Meneghetti; IRCCS Policlinique San Matteo L Minoli; Université de Milan Ospedale Luigi Sacco M Moroni; Ospedale A Manzoni A M Orani; E O Ospedale Galliera G Penco; Ospedale di Circolo de Busto G Rizzardini; Université d’Ancône, Ospedale Regionale G Scalise; Ospedale Amedeo de Savoia M L Soranzo; Ospedali Riuniti de Bergame F Suter; et Università `La Sapienza ‘V Vullo Mexique: Centro Médico Nacional La Raza C Cano, Hôpital López Mateos M Jáuregui, Hôpital Juan I Menchaca PL, et Centro Médico San Vicente E Zapata Pays-Bas: Onze Lieve Vrouwe Gasthuis K Brinkman; Centre médical de l’Université Erasmus / AZR M e van der Ende, Centre médical universitaire St Radboud P P Koopmans; Hôpital Slotervaart PL Meenhorst, Hôpital universitaire Groningen HG Sprenger, et Centre Médical Haaglanden, lieu Westeinde R Vriesendorp Portugal: Hôpital Santa Maria FA, Hôpital Condes Guimaraes J Vera, Hôpital Universidade Coimbra A Melico-Silvestre, et Hopital Sao Joao M Miranda Espagne: Hôpital Clinique y Provincial JM Gatell, Hôpital Ramón y Cajal SM, Hôpital de Octubre R Rubio, Hôpital Germas Trias i Pujol B Clotet, Ciutat Sanitaria et Universitaria de Bellvitge D Podazmczer, Hôpital Général Vall D’Hebrón E Ribera, Hôpital de Santa Creu Santa Pau M Gurgui, Hôpital del Mar H Knobel, Hôpital Général Universitaire Gregorio Marañón JC Lopez B de Quirós, Hôpital Carlos III JG Lahoz, Hôpital Ciinico San Carlos J Vergas, Hôpital Universitaire Virgen del Rocio P Viciana, Hôpital Universitaire Général de Valence E Ortega , Hôpital Général Universitaire d’Alicante J Portilla, Hôpital Clinique Universitaire Virgen de la Victoria M Márquez, Complejo Hospita lario Xeral-Cies A Ocampo, et Hôpital Universitario la Fe J López-Aldeguer Suède: Hôpital Karolinska A Blaxhult et Hôpital Östra M Gisslen Suisse: Kantonsspital Bâle M Battegay, Universitätsspital Zürich M Opravil, Kantonsspital St Gallen P Vernazza, et Hopital Cantonal B Hirschel Royaume-Uni: Hôpital Kings College P Easterbrook, Hôpital général de Brighton M Hôpital Fisher, Chelsea et Westminster B Gazzard, Hôpital St Mary’s V Harindra et J Weber, Hôpital St George P Hay, Hôpital Royal Free M Johnson, Hôpital universitaire Royal Liverpool S Khoo, et l’hôpital Saint-Barthélemy M Murphy

Remerciements

Soutien financier Boehringer Ingelheim GmbH Conflits d’intérêts potentiels PC a été consultant auprès de GlaxoSmithKline, Tibotec, Abbott, Pfizer, Avexa et Pharmasset; Il a également été conférencier pour Abbott, Boehringer Ingelheim, Roche, et GlaxoSmithKline AL a été consultant et a reçu des subventions de recherche de tous les fabricants de médicaments antirétroviraux CK a été consultant pour Boehringer Ingelheim NC a été consultant pour Gilead et Roche JG a reçu des fonds de recherche ou des honoraires pour des conférences d’Abbott, de Roche, de Bristol-Myers Squibb, de Merck Sharp & amp; Dohme, Pharmacia, GlaxoSmithKline, Swedish Orphan, et Boehringer Ingelheim SM ont fait des présentations pour Boehringer Ingelheim lors de symposiums nationaux et internationaux et ont également reçu des subventions de recherche de Boehringer Ingelheim JV, DM et DN sont des employés de Boehringer Ingelheim Tous les autres auteurs: pas de conflits