Neurodégénérescence à l’âge de la biologie moléculaire

Pensez aux troubles neurodégénératifs en termes de palliation non spécifique du style du XIXe siècle. Pour quelques troubles, nous pouvons temporairement soulager les symptômes par manipulation pharmacologique ou chirurgicale des neurotransmetteurs émis par les neurones dégénérescents. Au cours de la dernière décennie, la découverte de ces troubles a été réorganisée par la découverte que la plupart d’entre eux présentent un mauvais repliement protéique excessif et une agrégation intracellulaire des protéines. Cette connaissance pourrait nous permettre d’interrompre le processus de perte neuronale elle-même. Le tau, une composante importante de la physiologie cytosquelettique, est la protéine qui s’agrège le plus fréquemment dans les maladies neurodégénératives, en nombre de troubles et en nombre de patients urticaire. Elle forme les enchevêtrements neurofibrillaires de la maladie d’Alzheimer, de la maladie de Pick, de la paralysie supranucléaire progressive, de la démence frontotemporale, de la dégénérescence corticobasale, du parkinsonisme postencéphalitique et d’une poignée d’autres.La plus fréquente, au moins en termes de prévalence de la population , principal composant des plaques amyloïdes de la maladie d’Alzheimer. Une autre protéine d’importance épidémiologique est la synucléine, qui forme les agrégats de la maladie de Parkinson, de la démence avec les corps de Lewy, de l’atrophie multisystématisée et d’autres. La tau et la synucléine peuvent même interagir pour augmenter le risque de la maladie de Parkinson.1 Les mécanismes par lesquels les agrégats de protéines affectent la fonction et la survie des cellules commencent lentement à être connus. Un exemple avancé est α -synuclein. La fonction normale de cette petite protéine, encore incertaine, consiste à protéger les vésicules chargées de neurotransmetteurs et à les transporter du corps cellulaire à la synapse.La caractéristique pathogénétique classique de la maladie de Parkinson est le corps de Lewy, un agrégat fibrillaire stratifié et disposé radialement de quelque deux douzaines de composants chimiques, dont le principal, trouvé en 1997, est le synchrotron. Il semble toutefois que Lewy les corps eux-mêmes n’endommagent pas les neurones. Plutôt, un stade précoce d’agrégat composé de moins de 30 molécules de synucléine, un protoaggregate &#x0201c ” ou “ oligomère, ” est probablement l’espèce incriminée. Il peut exercer son action toxique en créant des pores dans les membranes lipidiques.3 Un résultat est une fuite de la dopamine des vésicules dans le cytoplasme. Outre sa toxicité oxydative directe, la dopamine libre exacerbe le processus pathogénique en inhibant l’agrégation ultérieure des proto-agrégats dans les corps de Lewy4. En séquestrant les proto-agrégats, les corps de Lewy peuvent offrir une fonction protectrice. L’histoire pour les autres troubles neurodégénératifs peut être des variations sur le thème des proto-agrégats produisant une toxicité et des agrégats matures fournissant un moyen de les séquestrer. Cette histoire pour la plupart des maladies neurodégénératives est un repliement anormal des protéines.5 Cela expose les régions hydrophobes, permettant l’agrégation. Le principal moyen de la cellule de disposer de protéines anormalement repliées est le système ubiquitine-protéasome. Les agrégats de protéines eux-mêmes peuvent altérer la fonction de ce système, probablement par un simple mécanisme de colmatage6. Au moins un trouble neurodégénératif, le parkinsonisme juvénile autosomique récessif, est causé par un défaut génétique dans un composant de ce système. pliage sont divers et encore mal compris. Les causes évidentes sont des défauts génétiques produisant une seule substitution d’acide aminé ou une expansion d’un tractus répétitif d’acides aminés, comme cela se produit dans les formes fortement familiales de nombreuses maladies neurodégénératives.8,9 Cependant, pour la plupart des maladies neurodégénératives qui surviennent sporadiquement ou non-mendélienne. Par exemple, dans le cas de la maladie de Parkinson non familiale, l’exposition aux pesticides, à certains métaux, au stress oxydatif (probablement par l’intermédiaire de défauts mitochondriaux) 12 peut provoquer un repliement anormal de α -synucléine et une agrégation subséquente. La variation génétiquement déterminée de la capacité à dégrader enzymatiquement les toxines exogènes ou à compenser le stress oxydatif peut être déterminante pour la prédisposition aux maladies et à la détermination de l’âge de début. Introduire le concept d’agrégation des protéines dans notre pensée nous permettra également de transcender la rubrique classique de pathologie clinique et anatomique. Un excellent exemple est l’obsolescence du terme atrophie olivopontocérébelleuse. On a trouvé que la forme sporadique de l’atrophie olivo-ponto-cérébelleuse contenait des inclusions cytoplasmiques dans des oligodendrocytes constitués principalement de synucléine. Il en va de même pour le syndrome de Shy-Drager et la dégénérescence striatonigrale.13 Ces trois entités ont maintenant été combinées en une rubrique pathogénétique appelée atrophie multisystématisée. La forme familiale de l’atrophie olivopontocérébelleuse a été intégrée dans les diverses formes d’ataxie spinocérébelleuse, différenciées par leurs défauts génétiques et par la nature de leurs agrégats protéiques. Le terme d’atrophie olivo-ponto-cérébelleuse s’est donc avéré inutile et a pratiquement disparu de la littérature. Comme nous considérons la pathogenèse et la classification des maladies neurodégénératives, nous devons considérer l’identité de la protéine anormalement agrégante, la cause de son mauvais repliement, Mauvais repliement, les causes de l’échec du système ubiquitine-protéasome à disposer de la protéine anormalement pliée ou agrégée, et le mécanisme par lequel la protéine anormalement agrégée provoque des dommages cellulaires. Ce cadre apportera une classification plus rationnelle de la maladie et une très forte probabilité de traitements spécifiques ou de prévention.