Oseltamivir et risque de complications des voies respiratoires inférieures chez les patients présentant des symptômes de la grippe: une méta-analyse de onze essais cliniques randomisés

Une réanalyse indépendante des essais cliniques randomisés montre que le traitement par oseltamivir réduit le risque de complications des voies respiratoires inférieures nécessitant un traitement antibiotique par%% intervalle de confiance [IC],% -% et% chez les patients avec infections grippales confirmées% IC,% -%

Dans une analyse groupée d’essais cliniques randomisés, Kaiser et al ont conclu que l’oseltamivir réduisait le risque de complications des voies respiratoires inférieures liées à la grippe LRTC nécessitant un traitement antibiotique de% à%. Tous les essais avaient été financés par Roche, le fabricant de Sans ces études, ils estimaient que l’oseltamivir réduisait le risque de complications associées à la grippe, y compris les complications des voies respiratoires supérieures qui ne nécessitaient peut-être pas l’administration d’antibiotiques par l’oseltamivir dans une revue de Cochrane. % Parce que le% intervalle de confiance inclus, ils ont conclu qu’il n’y avait pas de preuve d’un bénéfice de l’oseltamivir Plusieurs commentaires sur cette constatation ont été publiés Après l’apparition de ces articles, Roche nous a demandé d’effectuer une analyse indépendante des données. donc parce que la question est d’une importance considérable pour la santé publique, en particulier dans le contexte d’un récent cas de grippe Nous avons ensuite demandé des données d’essais supplémentaires, nous avons reçu l’aide des statisticiens de Roche pour répondre aux questions liées aux données et nous avons été totalement libres de publier des résultats. Ni nous ni notre institution n’ont reçu de financement pour ce travail de Roche

Méthodes

Outre les essais de Kaiser et al , nous avons identifié un autre essai contrôlé par placebo, en double aveugle, randomisé, qui recueillait des données sur les LRTC traités par antibiotiques et qui avait été financé par Roche. Un autre essai financé par Roche au Japon Les essais dans notre analyse, voir les documents supplémentaires, incluaient les adultes et les adolescents présentant des symptômes grippaux pendant les saisons grippales. Les patients étaient admissibles s’ils se présentaient dans les heures suivant l’apparition des symptômes et avaient des symptômes de grippe. fièvre température ≥ ° C si vieilli & lt; y; ≥ ° C si vieilli ≥ y plus au moins symptômes respiratoires toux, maux de gorge ou coryza et symptôme constitutionnel maux de tête, myalgies, frissons / sueurs ou fatigue Les patients ont été randomisés pour recevoir oseltamivir mg deux fois par jour ou placebo pendant des joursLe critère principal de notre analyse Le LRTC n’était pas le critère principal ou secondaire dans les essais initiaux, mais a été reconstruit rétrospectivement à partir de la base de données. Nous nous sommes concentrés sur les LRTC traités avec des antibiotiques, plutôt que sur tous les LRTC, car le premier est un meilleur substitut. Nous avons également étudié les paramètres suivants: troubles gastro-intestinaux nausées, vomissements, diarrhée, troubles neuropsychiatriques autres que les céphalées et céphalées. Notre approche analytique différait de celle des essais cliniques. Kaiser et al de manièresFirst, nous avons calculé les ratios de risque spécifiques à l’étude du LRTC traités avec des antibiotiques dans les premiers jours de suivi pour l’oseltamivir versus placebo, puis nous avons regroupé les ratios de risque spécifiques à l’étude en utilisant des techniques de méta-analyse. pour l’hétérogénéité d’une statistique bootstrap Q était & gt ;; sinon, nous avons utilisé des effets aléatoires Kaiser et coll. ont regroupé les données individuelles des études, ce qui peut entraîner une confusion car la distribution des facteurs de risque et la probabilité d’assignation à l’oseltamivir variaient d’une étude à l’autre. Premiers jours après la randomisation Ces événements ont été exclus par Kaiser et al parce qu’ils ont émis l’hypothèse que l’oseltamivir pourrait ne pas avoir d’effet pendant les premiers jours cérébral. Bien que raisonnable, cette approche s’écarte du principe de l’intention de traiter utilisé dans de nombreux essais randomisés. Ne pas faire de suppositions sur la chronologie des effets et inclure tous les événements après la randomisation dans l’analyse. Troisièmement, Kaiser et al excluaient les patients qui s’écartaient du protocole, par exemple, ne prenaient pas le traitement assigné et incluaient les patients qui se retiraient de l’étude seulement. à la date de retrait Une véritable analyse en intention de traiter inclurait le suivi complet de tous les randomiz Nous avons exploré la sensibilité des estimations à ces exclusions. Enfin, nous avons effectué des analyses de sous-groupe par statut d’infection grippale, pour la comparabilité avec la méta-analyse de Jefferson et al et l’analyse de sous-ensemble de Kaiser et al. a dû mettre en commun des données individuelles de petites études avec des cellules nulles D’autres analyses de sous-ensembles n’ont pas pu être menées en raison de la taille insuffisante des échantillons dans plusieurs essais

RÉSULTATS

L’analyse a inclus des patients: dans les bras d’oseltamivir et dans les bras de placebo patients oseltamivir, placebo avait un LRTC traité avec des antibiotiques dans les premiers jours de suivi; Le risque méta-analytique du LRTC traité avec des antibiotiques était de% d’intervalle de confiance [IC], -; Valeur P pour l’hétérogénéité = pour l’oseltamivir versus placebo voir Figure Si nous avions regroupé les données individuelles plutôt que méta-analysé les ratios de risque spécifiques à l’étude, le rapport de risque aurait été% CI, – Avons-nous ignoré les événements des premiers jours de suivi, le ratio de risque aurait été% CI, –

Figure Voir grandDownload slideOseltamivir et le risque de complications des voies respiratoires inférieures nécessitant des antibiotiquesFigure View largeTélécharger slideOseltamivir et le risque de complications des voies respiratoires inférieures nécessitant des antibiotiquesLe ratio de risque% CI; La valeur P pour l’hétérogénéité était -; pour les nausées, -; pour vomir, -; pour la diarrhée, -; pour mal de tête, et -; pour d’autres troubles neuropsychiatriques Des patients, ont été infectés par la grippe à l’inclusion oseltamivir, placebo Parmi ces patients, l’oseltamivir, le placebo avait un LRTC traité avec des antibiotiques dans les premiers jours de suivi; Des cas de% d’oseltamivir et de% de placebo sont survenus au cours des premiers jours Parmi les patients infectés par la grippe, le rapport de risque du LRTC traité avec des antibiotiques était de% CI,, -; Valeur P pour l’hétérogénéité = pour l’oseltamivir versus placebo Une analyse groupée aurait estimé un rapport de risque de% IC, – Si nous avions ignoré les événements durant les premiers jours de suivi, le rapport de risque aurait été% CI, -, similaire Kaiser et al Une analyse des études rapportées par Kaiser et al a reproduit leur conclusion préciseSur les patients restants oseltamivir, placebo qui n’étaient pas infectés par la grippe, oseltamivir, placebo avait un LRTC traité avec des antibiotiques dans le premier jours de suivi Le rapport de risque de LRTC traité avec des antibiotiques était% CI, -; Nous avons répété les analyses selon un scénario qui serait irréaliste pour l’oseltamivir: la moitié des patients sous oseltamivir, mais aucun patient sous placebo n’a développé le résultat. Le risque de hétérogénéité = pour l’oseltamivir versus placeboKaiser et al. le ratio était% CI,,; P = hétérogénéité = total de patients oseltamivir, placebo se retirant avant le ou les délais de suivi Nous avons répété les analyses dans un scénario irréaliste défavorable à l’oseltamivir: parmi ceux qui se sont retirés, un quart des patients sous oseltamivir mais pas de placebo développé le résultat Le ratio de risque était% CI, -; Valeur P pour l’hétérogénéité = Pour le LRTC en général, le rapport de risque% CI; La valeur de P pour l’hétérogénéité de l’oseltamivir par rapport au placebo était -; chez tous les patients, -; chez les patients infectés par la grippe, et -; chez les patients non infectés par la grippe

CONCLUSION

La réanalyse confirme que l’oseltamivir réduit le risque de LRTC traité avec des antibiotiques chez les patients présentant des symptômes grippaux ou une grippe confirmée. La réduction du risque était d’environ% en général et de% chez les patients infectés par le virus grippal. peu même sous des analyses de sensibilité rigoureuses Nous avons également confirmé des rapports antérieurs de risque accru de nausées et de vomissements , mais nous n’avons trouvé aucune preuve d’un risque accru de troubles neuropsychiatriques, sauf pour les céphalées, chez les oseltamiviras pour toute méta-analyse, qualité de nos estimations dépend de la qualité des études individuelles Parmi les essais inclus dans la méta-analyse, seulement ont été publiés dans des revues à comité de lecture Les autres étaient non publiés ou publiés uniquement sous forme abstraite jusqu’à ce que leurs conclusions Kaiser et al Jefferson et al ont considéré les essais non publiés analysés par Kaiser et al comme “inaccessib” Cependant, les essais non publiés ne sont pas plus favorables à l’oseltamivir que les essais publiés. En n’utilisant que les essais publiés, la réduction du risque journalier de LRTC traité avec des antibiotiques est de ratio, D’abord, il n’a pas été possible d’évaluer le bénéfice potentiel pour les participants à haut risque qui sont hospitalisés , car la taille de l’échantillon de la plupart des études était trop petite pour considérer l’hospitalisation comme un risque d’hospitalisation. En second lieu, les données de ces études ont été collectées à une époque sans résistance virale à l’oseltamivir. L’efficacité de l’oseltamivir peut être différente maintenant. Les auteurs remercient Laurent Kaiser et Fred Hayden pour leurs commentaires et clarifications utiles. Soutien financier Ce travail a été soutenu par les modèles d’agents infectieux Le programme d’études de l’Institut national des sciences médicales générales accorder UGM à ML Le contenu est uniquement la responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les vues officielles de l’Institut national des sciences médicales générales ou les National Institutes of Health consulter le revenu dans – du registre de la grippe aviaire / pandémique , un projet de Outcome Sciences Cambridge, MA, qui a été parrainé par Roche, et a reçu des honoraires de consultation ou des honoraires de Novartis et Pfizer M A H; pas de conflits