Problèmes liés à la conception des essais de prophylaxie au fluconazole chez les patients subissant une greffe de cellules souches hématopoïétiques

De nos jours, les infections invasives à candida sont beaucoup moins problématiques chez les patients subissant une greffe de cellules souches hématopoïétiques que chez les s, principalement en raison de l’application généralisée de stratégies prophylactiques antifongiques efficaces. Deux études randomisées contrôlées contre placebo ont été menées Pour démontrer les effets protecteurs du fluconazole Bien que les deux études aient montré que la candidose est prévenue par la prophylaxie par le fluconazole, les controverses concernant les directives d’administration optimales et l’impact sur la survie ont persisté au cours de la dernière décennie cialis generique. points finaux évalués, expliquer un grand nombre des différentes conclusions et controverses Une compréhension des questions de conception peut aider à expliquer les controverses actuelles et peut aider au développement de futures études de prophylaxie

Deux grands essais randomisés, contrôlés par placebo ont été réalisés au début pour évaluer l’innocuité et l’efficacité du fluconazole pour prévenir les infections fongiques invasives IFI chez les patients subissant une greffe de cellules souches hématopoïétiques HSCT Bien que les chercheurs impliqués dans ces deux études aient conclu que le fluconazole Deux questions principales de conception d’essai sont les patients appropriés pour s’inscrire dans des essais prophylactiques antifongiques et les variables appropriées à mesurer pour déterminer le succès d’un médicament antifongique prophylactique. , Je discute de ces questions dans le contexte des grands essais de fluconazole chez les patients subissant HSCT Je traite également de la façon dont plusieurs considérations peuvent être importantes dans la conception des futurs essais de prophylaxie antifongique

Conception et résultats des essais de prophylaxie antifongique par le fluconazole

Le premier essai contrôlé par placebo évaluant l’innocuité et l’efficacité du fluconazole pour la prophylaxie chez les patients atteints de HSCT a été réalisé en double aveugle dans des centres médicaux nord-américains. Les résultats de cet essai ont été présentés par Goodman et al. Journal de médecine dans l’avenir, je me réfère à cet essai comme le “procès Goodman” autologues et allogéniques HSCT destinataires & gt; ans étaient admissibles à l’inscription, à condition qu’ils pesaient & gt; Les patientes étaient également exclues en cas de grossesse ou de récidive récente d’antifongiques systémiques. Les patients étaient randomisés pour recevoir du fluconazole en mg, par voie orale ou intraveineuse ou un placebo. Les médicaments de l’étude ont été poursuivis jusqu’à ce que le nombre absolu de neutrophiles soit dépassé / μL pendant au moins les jours ou jusqu’à l’apparition d’une IFI avérée ou soupçonnée ayant développé des toxicités ou des IFI. Ces événements sont survenus lors de la réception d’un médicament à l’étude ou quelques jours après son arrêt. Le principal critère d’évaluation de l’étude était le développement d’IFI «prouvées» diagnostiquées au cours des premiers jours après la GCSH. la participation des tissus, avec la culture ou la biopsie de la documentation d’un agent pathogène fongique d’un site impliqué cela inclus tra infections ct et œsophagiennes Les critères secondaires d’efficacité comprenaient les infections fongiques superficielles et la mortalité liée à l’infection dans les jours suivant la GCSH et la survie globale au bout de quelques jours après la FCE.

Figure Vue largeDownload slide de l’essai Goodman L’administration des médicaments à l’étude a commencé au début du traitement de conditionnement et s’est poursuivie jusqu’à ce que les événements indiquent une greffe de neutrophiles, un développement d’infection fongique invasive suspectée ou avérée ou des toxicités. , a été mesurée pendant les premiers jours Les autres critères secondaires d’efficacité ont été mesurés aux dates indiquées sont le jour de la réception des cellules souchesFigure View largeTélécharger diapositiveDesign du procès Goodman L’administration des médicaments a commencé au début du conditionnement et s’est poursuivie jusqu’aux événements greffe de neutrophiles indiquée, développement d’une infection fongique invasive (IFI) ou d’une toxicité prouvée ou prouvée Le critère d’évaluation primaire, IFI prouvée, a été mesuré au cours des premiers jours Les autres critères secondaires d’efficacité ont été mesurés aux dates indiquées. Un total de sujets recevant un placebo et des receveurs de fluconazole ont été analysés Parmi les patients inscrits,% ont reçu des greffes allogéniques et% ont reçu des greffes autologues. Les groupes étaient bien appariés en ce qui concerne les caractéristiques démographiques âge et race et poids, bien que le groupe fluconazole contenait plus de sujets masculins% vs%; P & lt; Le type de maladie sous-jacente ou le stade de malignité n’a pas été comparé. Dans l’essai Goodman, le fluconazole a été administré pendant une durée moyenne plus longue que le placebo et le jour; P = La principale raison de l’arrêt du traitement dans les deux groupes était l’administration empirique d’amphotéricine B; L’analyse de Kaplan-Meier du temps jusqu’à ce que l’amphotéricine B ait été utilisée pour traiter la fièvre pendant la neutropénie a établi un effet protecteur des jours de fluconazole pour le placebo contre des jours pour le fluconazole; P & lt; Moins de patients traités par le fluconazole ont développé des infections fongiques superficielles et des IFI Bien que moins de décès aient été attribués aux IFI chez les patients recevant le fluconazole, aucune différence n’a été observée entre les patients recevant le fluconazole ou le placebo. les receveurs de placebo,%; P = Le deuxième grand essai randomisé en double aveugle évaluant l’innocuité et l’efficacité du fluconazole comparé au placebo chez des receveurs de HSCT a été réalisé dans un seul centre de transplantation nord-américain et a été publié par Slavin et al. Dans In the Slavin trial critères d’inclusion et d’exclusion étaient similaires à ceux des patients de l’essai Goodman ⩾ ans avec une fonction hépatique et rénale raisonnable et aucune allergie connue aux antifongiques azolés ou des antécédents d’IFI Les patients ont été stratifiés pour le type de HSCT allogénique vs autologue, source de cellules souches HLA-apparié vs HLA-mésapparié, et si la transplantation a été faite en isolement par contact au moyen de flux laminaire, et les patients ont été randomisés pour recevoir fluconazole mg, par voie orale ou intraveineuse ou placebo Dans l’étude Slavin, les médicaments étudiés ont été administrés pendant plusieurs jours après jusqu’à ce que le développement de toxicités ou de médicaments éprouvés de l’étude IFI soit temporairement retenu, plutôt que discontinué, lors de la réception d’amphotères empiriques. n B Le critère d’évaluation principal, IFI prouvé, a été défini comme un résultat positif des résultats de culture ou d’histopathologie d’un agent pathogène fongique provenant d’un site normalement stérile; comme dans l’essai Goodman, cela incluait une infection des voies urinaires. La conception de l’étude et le calendrier des résultats mesurés sont schématisés sur la figure.

Figure Vue largeDownload slide de l’essai Slavin L’administration des médicaments à l’étude a débuté au début du traitement de conditionnement et s’est poursuivie jusqu’au jour suivant la transplantation de cellules souches hématopoïétiques, le développement d’infections fongiques invasives avérées ou de toxicités. Les points ont été mesurés aux dates indiquées jour est le jour de la réception des cellules souchesFigure View largeTélécharger diapositiveDescription de l’essai Slavin L’administration des médicaments à l’étude a commencé au début du traitement de conditionnement et s’est poursuivie jusqu’au jour suivant la greffe de cellules souches hématopoïétiques. développement des infections fongiques invasives avérées ou des toxicités Les critères d’efficacité ont été mesurés aux dates indiquées: le jour de la réception des cellules souches. Dans l’essai Slavin, les patients randomisés pour recevoir le fluconazole n = ou le placebo n = étaient bien appariés en ce qui concerne caractéristiques démographiques et de transplantation La majorité des patients inscrits ont reçu Le traitement par le fluconazole a duré en moyenne pendant plusieurs jours et la durée moyenne du traitement par placebo était de plusieurs jours. P = La raison principale de l’arrêt du traitement était une IFI avérée; Au cours de la période d’étude,% des patients traités par fluconazole ont développé une IFI et des infections ont été observées chez les patients recevant le placebo. P = Moins de receveurs de fluconazole ont nécessité une amphotéricine B empirique en raison d’une infection présumée et moins de sujets fluconazole ont été colonisés ou ont développé des infections fongiques superficielles. était meilleure chez les receveurs de fluconazole% que chez les receveurs de placebo%, mesurée au jour suivant la CMHH P =

Problèmes de conception: quels patients devraient être inscrits aux essais de prophylaxie antifongique

La population de patients à étudier devrait être déterminée par l’estimation des risques globaux pour les infections invasives ciblées par le médicament prophylactique. Cependant, chez les patients subissant une HSCT, il est également important de considérer à quel point les patients sont les plus à risque d’infection, l’essai de Goodman a enrôlé à la fois des receveurs autologues et allogéniques de TCSH, dans le but de prévenir la mala- die et d’autres complications de la maladie du greffon contre l’hôte. d’IFI pendant la période pré-prise de greffe. Par conséquent, ce groupe de patients présentait des risques très hétérogènes de décès liés aux IFI et aux IFI. La conception multicentrique de cet essai peut également augmenter l’hétérogénéité des risques infectieux parmi les patients recrutés. soins aux patients entre les institutions Un déséquilibre des risques de patients inscrits dans un bras par rapport à patie dans l’autre, les résultats ont peut-être affecté les résultats; il aurait été approprié d’inclure une étape de stratification avant la randomisation et d’effectuer des analyses plus détaillées de la composition de chaque bras en ce qui concerne des facteurs tels que le type de HSCT et la maladie sous-jacente.Les patients inclus dans l’essai Slavin étaient un groupe plus homogène de patients à risque, parce que cet essai a été réalisé dans un centre de transplantation et contenait principalement% de greffés allogéniques Cette population à risque plus élevé était plus appropriée pour cette étude, qui a étudié l’hypothèse qu’une longue prophylaxie antifongique pourrait prévenir l’IFI pendant la greffe versus En tant que tel, on peut se demander pourquoi les patients ayant subi une HSCT autologue ont été inclus dans cette étude. Un équilibre entre les bras de l’étude était relativement assuré dans cette étude, car les patients étaient stratifiés pour des facteurs cliniques impliqués dans les risques infectieux avant la randomisation. patients dans l’essai Slavin peut être une raison que les incidences de IFI un Le taux de mortalité lié aux IFI était plus élevé dans cette étude, aussi bien chez les patients recevant le fluconazole que chez les patients recevant le placebo. On ne sait pas si cela résulte d’un déséquilibre entre les groupes de traitement La grande différence entre la mortalité liée aux IFI et les décès dus à d’autres causes peut également être associée au calendrier des jours d’évaluation de la survie globale après la GCSH.

Figure View largeTélécharger la diapositiveInfections et décès dans les essais prophylactiques Pourcentages de patients ayant reçu un placebo et du fluconazole ayant développé une infection fongique invasive IFI, décédée d’IFI ou décédée d’autres causes et mortalité globale dans les deux essais, les IFI ont été mesurées au jour après jours après la TCSH dans les essais de Goodman et Slavin , les décès liés aux IFI ont été mesurés des jours après la TCSH dans l’essai de Goodman et des jours après la TCSH dans l’essai de Slavin. Pourcentages de patients ayant reçu un placebo et du fluconazole qui ont développé une infection fongique invasive IFI, sont décédés d’une IFI ou sont décédés d’autres causes et la mortalité globale dans les deux essais est indiquée Les IFI ont été mesurées au jour après la greffe de CSH et le lendemain du TCSH dans les essais de Goodman et de Slavin , les décès liés aux IFI ont été respectivement Dans l’essai Slavin, la mortalité globale a été mesurée après les jours de suivi les plus longs après la HSCT. L’association entre les risques d’IFI et les décès dus à d’autres causes doit être soigneusement prise en compte dans les essais de Slavin. le choix de la population de patients à inscrire, car les patients les plus à risque d’IFI peuvent présenter les risques les plus élevés de décès dus à d’autres causes, comme une récidive maligne. En conséquence, un grand nombre de patients les avantages potentiels du médicament prophylactique peuvent être mesurés; un excès de décès sans rapport avec le médicament à l’étude peut réduire la capacité de mesurer un bénéfice lié au médicament dans les analyses en intention de traiter, surtout si ce bénéfice peut être mesuré uniquement chez les patients bien vivants après la GCSH. il a été suggéré que les patients enrôlés dans des essais prophylactiques antifongiques devraient être ceux qui présentent des risques pour les IFI qui permettraient une différence quantifiable avec l’utilisation d’un médicament prophylactique de manière optimale avec une probabilité de IFI ⩾% mais pas des risques “excessifs” Ainsi, l’équilibre entre les risques d’IFI et les risques de décès liés aux rechutes selon le type et le stade de malignité est un facteur important pour identifier la population de TCSH appropriée pour participer aux essais de prophylaxie. Cette question peut être particulièrement préoccupante dans les études futures. qui sont conçus pour évaluer l’impact de l’administration de médicaments prophylactiques à long terme, comme cela serait nécessaire pour la prévention des infections à moisissures

Problèmes de conception: Quelles sont les variables appropriées à mesurer pour déterminer le succès d’un médicament antifongique administré pour la prophylaxie

dy, court & lt; Des études empiriques sur l’amphotéricine B ont été autorisées pendant l’administration du médicament prophylactique. Avec ces deux conceptions, le médicament prophylactique pourrait affecter la fréquence ou la durée de l’utilisation empirique de l’amphotéricine B, causant potentiellement un déséquilibre entre les bras de l’étude. En fait, les deux études ont montré que la prophylaxie par le fluconazole diminuait la fréquence ou la probabilité d’utilisation empirique de l’amphotéricine B et l’initiation tardive du traitement par le fluconazole. de traitement empirique avec l’amphotéricine B L’étude de Slavin a également noté une tendance à la diminution de la durée des études sur l’amphotéricine B chez les patients recevant du fluconazole. Le fluconazole prophylactique ayant effectivement réduit l’utilisation de l’amphotéricine B empirique, il y avait plus de biais dans la effets du fluconazole sur l’avenir Les études prophylactiques tifongiques doivent être conçues en considérant que des médicaments efficaces peuvent affecter la fréquence d’administration d’autres agents utilisés pour suspecter une infection, introduisant un biais potentiel dans les résultats globaux. Compte tenu des incertitudes diagnostiques et de la variabilité des pratiques cliniques, il ne neutropénie fébrile au point final primaire des essais de prophylaxie; plutôt, il devrait être considéré parmi les points secondaires examinés. La survie devrait être une considération importante dans le succès du traitement antifongique préventif chez les receveurs de HSCT. Aucun des essais de prophylaxie du fluconazole n’a été conçu avec la survie globale comme critère principal. ont été fréquemment cités pour justifier des interprétations différentes de l’efficacité de la prophylaxie par le fluconazole. L’essai de Goodman n’a pas montré de différence de survie globale quelques jours après la greffe de CSH; cela a soulevé des doutes quant à l’impact thérapeutique du fluconazole administré jusqu’à la prise de neutrophiles. Cependant, plusieurs aspects liés à la conception de cette étude expliquent l’équivalence de survie entre les patients recevant le fluconazole et ceux recevant le placebo. En revanche, l’essai Slavin et une analyse des résultats de suivi à long terme des patients inclus dans cet essai ont tous deux rapporté un avantage de survie statistiquement significatif attribuable Ceci a été cité comme preuve possible que la durée plus longue de la prophylaxie peut donner de meilleurs résultats que la durée plus courte utilisée dans l’étude de Goodman Cependant, parce que ces essais ont inclus différents patients présentant des risques différents de décès dus à la candidose, comparaison directe des résultats peut ne pas être valide La différence de survie peut ont été le reflet des patients greffés allogéniques enrôlés dans l’essai Goodman, comparé à% dans l’essai Slavin. La question de savoir si la prophylaxie par le fluconazole est associée à de meilleurs résultats n’est pas claire, et une étude comparative serait nécessaire pour résoudre La survie globale devrait être utilisée comme variable pour déterminer la valeur clinique d’un médicament prophylactique. Bien qu’il soit optimal de démontrer l’impact de la prévention en mesurant les différences de survie globale, l’inscription des seuls patients à risque élevé dans ces essais peut ne pas être efficace. L’interprétation de la survie chez ces patients à haut risque peut être difficile car ces patients présentent également des risques élevés de décès dus à d’autres causes, à savoir une récidive maligne et d’autres complications infectieuses de la réaction du greffon contre l’hôte. , les résultats d’études qui mesurent les IFI en tant que marqueur unique du succès de la prophylaxie peuvent être trompeurs, en particulier y Si les toxicités médicamenteuses causent un déséquilibre chez les patients vivants et à risque d’infection Dans un tel contexte, les données manquantes pourraient biaiser les résultats mesurés dans les analyses en intention de traiter Beaucoup de gens croient maintenant que la mortalité devrait être mesurée en prophylaxie antifongique Enfin, l’utilisation de variables composites pour mesurer le succès d’une stratégie prophylactique peut être appropriée dans de futurs essais. Ces variables, qui peuvent représenter un composite d’IFI, de survie, et de La tolérance au médicament peut même fournir des mesures précises du «succès», en particulier lorsqu’une longue durée d’administration du médicament est nécessaire pour prévenir les infections tardives après la greffe allogénique. Cependant, il faut veiller à éviter l’utilisation de variables potentiellement non pertinentes et trompeuses. ; les récentes controverses entourant l’inclusion de la défervescence de la fièvre dans les critères d’évaluation composites complexes pour évaluer les traitements antifongiques empiriques démontrent l’importance de cette question

Conclusions

Les résultats de ces essais prophylactiques contrôlés par placebo randomisés ont démontré des résultats positifs associés à l’administration de fluconazole. Les controverses générées par les différents résultats de ces études, y compris l’importance des mesures de mortalité globales et la durée optimale de l’administration de fluconazole, doivent être considérées. les populations de patients évaluées n’étaient pas équivalentes en ce qui concerne les risques de décès liés aux IFI ou aux IFI. La prise en compte du fluconazole par rapport aux essais placebo donne également un aperçu de la conception de l’essai. dans le choix des sujets appropriés à inscrire et les paramètres optimaux pour mesurer les bénéfices du médicament. Ceci sera encore plus important dans les futures études visant à mesurer l’efficacité des médicaments antifongiques pour prévenir les infections à moisissures, compte tenu de la probabilité relativement plus élevée de toxicités liées au médicament. et th La complexité des conditions sous-jacentes des hôtes Dans ce contexte, nous pouvons optimiser notre capacité à mesurer une différence basée sur la thérapie prophylactique en choisissant des critères d’exclusion et d’inclusion pour «maximiser» la probabilité prédite de IFI et «minimiser» la probabilité prédite de décès Enfin, je crois que le critère d’évaluation principal des IFI n’est pas une mesure adéquate de la prévention «réussie», parce que la survie ne peut pas être assurée par des facteurs indépendants tels que la rechute. Le médicament le plus toxique peut sembler être le médicament le plus efficace dans les analyses en intention de traiter, car les décès liés à la toxicité peuvent réduire le nombre de jours à risque d’infection. La mesure de la survie sans infections fongiques le point final peut minimiser le potentiel de biais introduit par les toxicités liées aux drogues et d’autres facteurs de l’hôte non appréciés En termes simples, ces essais doivent être conçus pour mesurer ce que chaque clinicien considère dans la pratique quotidienne: comment pouvons-nous garder nos patients en vie, et sans infections, pendant les périodes de plus forte immunosuppression

Remerciements

Soutien financierContributions des instituts de santé nationaux AI, AI-, CA- et AI-Conflit d’intérêt potentielKAM a été consultant pour Pfizer