Questions relatives à la conception et à l’interprétation des essais cliniques de thérapie de sauvetage pour l’infection invasive par moisissure

Nous discutons des défis impliqués dans la conception et l’interprétation des essais antifongiques de sauvetage, en mettant l’accent sur l’infection des moisissures. Nous suggérons que les patients présentant une infection fongique réfractaire soient analysés séparément de ceux qui ont une intolérance à la moisissure. schémas standard en raison du mauvais pronostic du premier groupe Nous proposons une évaluation composite des résultats dans laquelle l’infection réfractaire est définie comme une infection associée à l’aggravation d’au moins des types de critères suivants: clinique, radiologique et mycologique Variables confondantes, y compris l’hétérogénéité Les études randomisées fournissent les résultats les plus crédibles, mais l’absence d’un nombre suffisant de patients pour satisfaire aux critères de stratification prédéfinis pour toutes les variables confondantes rend ces études impraticables. Les études ne sont pas réalistes, les études impliquant des sujets témoins soigneusement sélectionnés, appariés et contemporains sont susceptibles d’être l’alternative la plus utile

L’infection invasive par la moisissure est une cause majeure de morbidité et de mortalité chez les patients gravement immunodéprimés L’efficacité de plusieurs nouveaux agents antifongiques a été étudiée dans le contexte du traitement de sauvetage au cours des dernières années L’entrée dans une étude de sauvetage nécessite généralement est réfractaire à un traitement antifongique standard ou intolérance au traitement standard Les infections réfractaires et l’intolérance au traitement nécessitent des critères clairs et préspécifiés qui présentent des limites et des pièges potentiels. Récemment, un groupe d’experts a organisé un forum sur la conception d’essais cliniques pour les traitements antifongiques. Nous discutons plus en détail des principaux défis impliqués dans la conception et l’interprétation de ces essais et offrons des suggestions pour la conception de futures études de thérapie de récupération de l’infection invasive par moisissure résume les principaux problèmes et les solutions potentielles

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Infection réfractaire contre l’intolérance aux médicaments

Les patients présentant une infection invasive par moisissure réfractaire à un traitement antifongique standard ont un pronostic plus défavorable que les patients ayant une infection ayant développé une intolérance au traitement initial L’inclusion des deux groupes de patients reflète les réalités de l’utilisation d’un nouvel agent. La mise en commun de patients avec des pronostics différents crée un problème important. Les patients recrutés à cause d’une intolérance médicamenteuse peuvent réagir au traitement, mais présentent simplement une toxicité importante pour l’agent initial, comme une réaction à la perfusion d’une préparation d’amphotéricine B. réponse, ils devraient répondre à un agent subséquent, en introduisant un groupe «meilleur répondeur» dans toute population d’étude de sauvetage Un exemple de ceci peut être trouvé dans l’étude de récupération de caspofungine Dans ce rapport, le taux de réponse était approximativement deux fois élevé chez les sujets dont le critère d’inclusion était l’intolérance au médicament Par exemple, l’administration concomitante d’amphotéricine B et de médicaments néphrotoxiques, par exemple les inhibiteurs de la calcineurine, est plus fréquente que l’intolérance aux médicaments. commun parmi les receveurs de greffe En outre, certains protocoles de sauvetage permettent l’inscription des patients sur la base d’un risque élevé d’intolérance au traitement standard, par exemple, les patients atteints de maladie rénale préexistante sont à haut risque d’intolérance aux produits amphotéricine B “régime de sauvetage” est, en fait, une thérapie primaire

Définir l’infection du moule réfractaire

En outre, la corrélation de la réponse radiologique particulièrement aux premiers stades de la réponse à la thérapie antifongique initiale pose des défis Caillot et al ont réalisé des tomodensitométries séquentielles de patients neutropéniques avec une aspergillose invasive biopsie-prouvée Malgré un antifongique efficace traitement, le volume médian des lésions a augmenté pendant la première semaine de traitement et est resté stable pendant la deuxième semaine Cette augmentation n’a pas prédit une réponse clinique négative Cette étude a des implications importantes pour les essais cliniques de sauvetage qui permettent l’enrôlement après des jours de traitement antifongique si la taille des lésions pulmonaires est inchangée ou augmentée [,,] L’étude de Caillot et al était réservée aux patients neutropéniques profonds atteints de leucémie. Les résultats ne peuvent pas être extrapolés automatiquement aux patients immunodéprimés non neutropéniques tels que les cellules souches et solides. receveurs de greffe d’organeA L’apparition d’un signe de croissant d’air coïncide avec la récupération de la moelle osseuse [,,], et la cavitation coïncide avec la réémergence des neutrophiles Enfin, les deux signes sont liés La spécificité et la sensibilité sont limitées, ce qui les rend peu fiables aux fins d’un protocole expérimental. La persistance de résultats positifs de cultures provenant de sites infectés est généralement assimilée à une défaillance mycologique. Cependant, des procédures invasives supplémentaires peuvent être nécessaires pour évaluer la clairance mycologique. L’EIE de Platelia Aspergillus est un ELISA à double sandwich qui détecte le galactomannane, un constituant de la paroi cellulaire fongique spécifique des espèces d’Aspergillus En plus de faciliter le diagnostic, la détermination des taux sériques de galactomannane peut être utile pour évaluer la réponse au traitement. d’aspergillose, l’indice de galactomannane sérique GMI corrélé avec le Boutboul et al ont évalué le GMI sérique en série chez des receveurs allogéniques de cellules souches hématopoïétiques recevant un traitement contre l’aspergillose invasive. Les niveaux de GMI ont augmenté de manière significative. chez les patients qui n’ont pas répondu à un traitement antifongique, alors qu’aucun changement significatif n’est survenu chez les patients présentant une réponse complète ou partielle. Une augmentation du taux de GMI au moins au-dessus de la valeur initiale durant la première semaine d’observation était prédictive d’un échec du traitement. Une sensibilité de%, une spécificité de% et une valeur prédictive positive de% Bien que ces résultats nécessitent une confirmation dans des études supplémentaires, ils fournissent un cadre pour utiliser GMI comme un des outils pour évaluer la réponse à la thérapie. Cependant, il existe des limites et des pièges. l’utilisation de GMI comme adjuvant dans l’évaluation des agents antifongiques concomitants peut affecter la performance e de l’essai, pipéracilline-tazobactam provoque des résultats faussement positifs , et l’insuffisance rénale peut entraîner des niveaux élevés persistants Les altérations du microenvironnement tissulaire, telles que les modifications du pH, de la concentration en oxygène et des nutriments, affectent la sensibilité. de l’analyse du galactomannane Pris ensemble, l’augmentation ou la diminution des résultats de galactomannane en série doit être soigneusement corrélée avec les données cliniques et radiologiques pour évaluer la réponse. Ainsi, les critères cliniques, radiologiques et mycologiques ont chacun des pièges et peuvent produire des résultats discordants. dans les critères cliniques, mais augmentation de la taille des lésions observées sur la TDM thoracique En effet, une période prolongée d’évaluation peut être nécessaire pour évaluer définitivement la réponse globale au traitement primaire des infections invasives à moisissures. Cependant, en cas d’infection potentiellement mortelle, pas éthiquement acceptable Un résultat composite bien défini et accepté pour évaluer l’échec de la thérapie initiale permettra de réduire ambigui Dans la plupart des essais cliniques de sauvetage, la maladie fongique «stable» est considérée comme réfractaire et, par conséquent, répond aux critères d’inclusion. Toutefois, une maladie fongique stable ne représente pas nécessairement une maladie fongique stable. résultat défavorable En effet, dans les essais impliquant un traitement primaire pour l’aspergillose invasive, une maladie fongique stable a été considérée comme un résultat positif Une maladie fongique stable était principalement un résultat radiologique qui, dans l’étude, était défini comme la réponse%] le groupe hôte, la maladie fongique stable peut représenter un objectif à court terme raisonnable et démontrer l’efficacité du médicament. Par exemple, un traitement antifongique qui entraîne la stabilité de l’infection chez un patient atteint d’une grave réaction du greffon contre l’hôte et une amélioration éventuelle de l’infection. une fois que l’intensité du traitement immunosuppresseur est réduite devrait être considéré comme ayant produit résultat

Facteurs spécifiques à l’hôte et pathogènes

L’hétérogénéité des patients à risque d’infection invasive par la moisissure pose des problèmes dans la conception des études de thérapie primaire et de sauvetage. La neutropénie prolongée est le principal facteur de risque d’infection invasive par moisissure ; Cependant, plusieurs facteurs de risque peuvent coexister ou se produire de façon séquentielle dans une population particulière. Par exemple, parmi les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques, la neutropénie est le principal facteur de risque dans la période de transplantation précoce; la plupart des cas d’infection invasive par des moisissures surviennent après la récupération des neutrophiles, lorsque le patient reçoit un traitement immunosuppresseur puissant contre la maladie du greffon contre l’hôte Autres personnes à risque d’infection invasive par moisissure, en particulier transplantation pulmonaire receveurs, receveurs de cellules souches hématopoïétiques allogéniques non myéloablatives pour des maladies non cancéreuses, comme la drépanocytose et les troubles immunitaires, les patients atteints de SIDA avancé et les patients atteints de maladie granulomateuse chronique Des changements importants peuvent survenir dans la capacité de défense de l’hôte. sur de courtes périodes Les exemples incluent la réduction ou l’intensification du régime immunosuppresseur ou la résolution de la neutropénie La récupération des neutrophiles est un déterminant majeur du résultat de l’infection fongique invasive chez les patients neutropéniques L’essai du régime de «récupération» est plus susceptible de se produire au moment de la récupération des neutrophiles, car une alternative Un régime positif d’agents antifongiques doit être essayé avant que les critères d’échec du traitement soient considérés. Un résultat positif dans un tel cas peut être entièrement lié à la récupération des neutrophiles, indépendamment du régime de récupération. Réduire le dosage des stéroïdes après le diagnostic d’une infection. d’un cofounder dans l’évaluation des résultats d’un régime de récupérationLe site et l’extension de l’infection influencent les réponses, et ils devraient être des déterminants supplémentaires de la durée du traitement pour définir les maladies réfractaires Par exemple, plusieurs débridements chirurgicaux peuvent être nécessaires pour traiter les infections fongiques Indépendamment des agents antifongiques utilisésLes facteurs humains et l’utilisation d’agents antifongiques prophylactiques auront un impact sur les infections invasives dues aux moisissures Des moisissures moins courantes, notamment les espèces Aspergillus non fumigatus et les espèces Fusarium , et les espèces Zygomycètes sont observées plus fréquemment dans certains centres de santé. Plusieurs auteurs ont corrélé le Par conséquent, nous prévoyons que les futures études antifongiques de sauvetage pourraient impliquer des agents pathogènes plus rares, en particulier les champignons pour lesquels les nouveaux agents tels que les azoles de deuxième génération, les échinocandines ou les combinaisons thérapeutiques ont une activité médiocre

Changements dans la norme de diligence

Par exemple, le voriconazole est devenu une nouvelle norme de soins en tant que thérapie primaire pour l’aspergillose invasive sur la base de sa supériorité sur l’amphotéricine B désoxycholate dans un pivot. essai randomisé Des études de récupération plus anciennes de l’aspergillose invasive ont généralement impliqué une thérapie primaire initiale avec une formulation d’amphotéricine B Ces bases de données ne peuvent pas être automatiquement extrapolées aux patients ayant une infection réfractaire au voriconazole

La thérapie de récupération est une thérapie séquentielle

La thérapie de récupération est, en réalité, une thérapie séquentielle L’action du médicament défaillant peut interagir avec l’action du médicament de récupération Le premier médicament peut infliger des dommages qui renforcent l’action du second médicament, ou il peut y avoir un antagonisme neutre, voire antagoniste -effect Les études génomiques fongiques fournissent un meilleur aperçu de la large gamme de réponses dans l’expression génique provoquée par les agents antifongiques. Ces changements induits peuvent rendre le champignon plus ou moins sensible à l’agent antifongique de sauvetage. Un autre problème concerne les agents antifongiques à demi-vie prolongée. Les formulations lipidiques de l’amphotéricine B sont caractérisées par des demi-vies prolongées en raison du grand volume de distribution et d’élimination lente. En particulier, la demi-vie d’élimination du complexe lipidique amphotéricine B Abelcet [Enzon Pharmaceuticals chez les patients atteints d’infection fongique invasive, mesurée dans le sang total à l’état d’équilibre, est estimé à la moyenne des jours [± SD], ± h La demi-vie d’élimination des liposomes l’amphotéricine B ambisome [Astellas Pharma US] dans le plasma des humains après une dose unique est la moyenne des jours [± SD], ± h, et pour l’amphotéricine B désoxycholate, la demi-vie d’élimination est la moyenne des jours [± SD], ± h La longue demi-vie est probablement attribuable à une lente redistribution des tissus. Ainsi, chez les patients recevant une thérapie initiale avec l’amphotéricine B en particulier les formulations lipidiques, l’action combinée des deux médicaments s’étendra de plusieurs jours à plus d’une semaine après le début du traitement. régime de récupération

Sujets de contrôle historiques versus contemporains

L’utilisation de sujets de contrôle historiques non concomitants a la limitation de changements potentiels dans le pronostic, sans lien avec le médicament de l’étude, qui peut confondre l’interprétation Les tendances de l’épidémiologie, le diagnostic et la gestion des infections fongiques évoluent rapidement. Les infections à moisissures ont été diagnostiquées exclusivement par biopsie. Aujourd’hui, le diagnostic de «maladie probable» repose sur des tomodensitogrammes et des marqueurs de laboratoire, tels que les galactomannanes et les β-glucanes D’autres marqueurs de laboratoire actuellement s’avèrent également utiles pour la détection précoce des infections fongiquesEn outre, l’émergence de la moisissure non-Aspergillus et l’évolution du traitement antifongique ont modifié le groupe de comparaison au fil du temps. Avancées dans le traitement de la malignité sous-jacente, immunosuppression contre le rejet et soins de soutien modifier l’uniformité des facteurs de l’hôte L’expression «sujets témoins contemporains» fait référence aux patients qui critères d’admissibilité pour l’inscription à l’essai de sauvetage, mais ne sont pas inscrits pour un certain nombre de raisons, par exemple la préférence du patient et, à la place, reçoivent le traitement standard existant. où l’essai clinique de sauvetage est mené Bien que l’utilisation de sujets témoins contemporains présente des limites et des pièges importants, nous croyons que cette approche est préférable à l’utilisation de sujets témoins historiques. Il existe des biais potentiels évidents dans la sélection des sujets témoins contemporains. Par exemple, un biais compréhensible peut exister contre l’inscription de patients ayant un pronostic lugubre qui n’est pas lié à une infection fongique, par exemple, une tumeur maligne réfractaire, même si les patients ne sont pas inclus. répondre aux critères d’entrée de l’étude On peut présumer que le médecin et le patient la famille serait plus intéressée par un essai antifongique de sauvetage s’il y avait une chance réaliste de survie à long terme L’utilisation de sujets témoins contemporains et l’utilisation de sujets témoins historiques ont chacun des limites À notre avis, le biais associé à l’utilisation du contrôle historique À notre connaissance, il n’y a pas eu d’études randomisées sur les schémas de sauvetage pour les infections fongiques invasives. Une étude comparative randomisée à double bras fournirait des données plus précises sur l’innocuité et l’efficacité des médicaments de sauvetage. l’hétérogénéité de la population étudiée, y compris la diversité des groupes hôtes, les maladies sous-jacentes et les changements dans le statut immunitaire au fil du temps et éliminerait les biais associés à l’utilisation de sujets témoins contemporains. Elle contrôlerait également la variabilité associée à l’extension de la maladie fongique et la diversité des pathogènes Bien que les études randomisées sont associées wi Plus grande dépense et nécessitent un nombre de patients irréaliste, ils fourniraient les résultats les plus crédibles

Proposition sur la conception de l’étude

Les essais cliniques de thérapie antifongique de sauvetage jouent un rôle important dans la mesure où ils se rapportent à une question cliniquement pertinente, fréquemment rencontrée dans la pratique courante. Cependant, des critères de conception rigoureux doivent être utilisés pour éviter les pièges qui conduisent à une mauvaise interprétation des résultats. Nous faisons les propositions suivantes en raison de la différence de pronostic, les essais de sauvetage devraient prespecify que les patients inscrits en raison de l’infection réfractaire seront analysés séparément de ceux inscrits en raison de l’intolérance aux médicaments patients avec des cas à la fois intolérants et réfractaires à la première les antifongiques de ligne doivent être analysés comme réfractaires en raison de la mortalité plus élevée associée à cette condition Nous proposons une évaluation composite des résultats, dans laquelle l’infection réfractaire est définie comme l’aggravation d’au moins des types de critères suivants: clinique, radiologique et mycologique en cas d’aspergillose invasive Le minimu Étant donné l’évolution radiologique de l’aspergillose pulmonaire chez les patients neutropéniques, nous proposons que la progression de la maladie ne soit pas considérée comme un échec thérapeutique en l’absence de soutien. preuves cliniques ou mycologiques Une augmentation du taux de GMI au moins par rapport à la valeur initiale était prédictive de l’échec du traitement dans une étude sur l’aspergillose invasive et peut être utilisée avec prudence pour évaluer l’échec du traitement. GMI dans l’évaluation de la réponse thérapeutique d’autres limitations de GMI sont discutées ci-dessus Des études supplémentaires sont nécessaires pour valider l’utilisation d’une augmentation GMI, ainsi que d’autres marqueurs de laboratoire, par exemple, β-glucane, comme substitut de l’échec du traitement sont préférés aux études qui utilisent des sujets témoins historiquesHétérogénéité Une autre option consiste à effectuer des analyses de sous-groupes de populations de patients préspécifiées en fonction des facteurs de l’hôte. Les deux approches peuvent être limitées par un pouvoir insuffisant au sein de chaque individu. Nous comprenons que ce qui constitue la «meilleure thérapie» peut être débattu entre experts et évoluer avec le temps. Par exemple, nous soutenons que l’aspergillose réfractaire à l’amphotéricine B désoxycholate ne devrait plus être considérée comme un échec de la «thérapie standard» aux fins d’inscription à un essai de rattrapage, car le traitement par le voriconazole s’est révélé supérieur au traitement par l’amphotéricine B désoxycholate . traité avec de l’amphotéricine B classique Nous avons discuté des limites des études non randomisées, y compris l’utilisation de sujets témoins contemporains et historiques Une étude comparative randomisée est la norme de référence pour les essais antifongiques primaires et de sauvetage. une randomisation bien conçue aura des pièges La randomisation est le meilleur outil pour traiter les variables de confusion clés, mais des déséquilibres importants dans les bras d’étude peuvent néanmoins se produire Il y a simplement un nombre insuffisant de patients pour prespécifier les critères de stratification qui incluent toutes les variables clés affectent les résultats, tels que les facteurs de l’hôte, par exemple, la neutropénie ou la réception d’une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques, les champignons pathogènes Aspergillus vs non-Aspergillus, l’étendue de l’infection localisée vs disséminée, et la sélection du schéma antifongique primaire. variables et resp La réponse à un traitement antifongique serait probablement évaluée en tant que critère secondaire exploratoire. En l’absence d’étude randomisée, l’utilisation de sujets témoins contemporains soigneusement sélectionnés et appariés est susceptible d’être l’alternative la plus utile.

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels KAS est membre du bureau des conférenciers d’Astellas Pharma BHS a reçu le soutien d’Astellas Pharma, le remboursement de Schering-Plough pour son comité de révision des données et les honoraires des conférenciers de Merck et de Pfizer DPK le financement de Merck, d’Enzon Pharm et d’Astellas Pharma; est un consultant pour Merck et Schering-Plough; est membre des conseils consultatifs de Merck et de Schering-Plough; et a reçu des honoraires de conférenciers et est membre du bureau des conférenciers pour Merck, Enzon Pharm et Astellas Pharma Tous les autres auteurs: aucun conflit