Résultats du traitement des patients atteints de tuberculose multirésistante et résistante aux médicaments selon les tests de sensibilité aux médicaments de première et de deuxième intention: une méta-analyse de données sur les patients individuels

La validité clinique des tests de sensibilité aux médicaments pour le pyrazinamide, l’éthambutol et les médicaments antituberculeux de seconde intention est incertaine acheter. Dans une méta-analyse de patients présentant une tuberculose multirésistante confirmée, les résultats de l’antibiogramme pour ces médicaments étaient associés aux résultats du traitement.

Contexte Le traitement individualisé de la tuberculose multirésistante et de la tuberculose multirésistante XDR dépend de tests de sensibilité aux médicaments fiables et valides DST pour le pyrazinamide, l’éthambutol et les médicaments antituberculeux de deuxième intention Cependant, la fiabilité de ces tests est incertaine, en raison de méthodologies non résolues. Nous avons estimé l’association entre les résultats de DST pour le pyrazinamide, l’éthambutol et les médicaments de seconde ligne avec les résultats thérapeutiques chez les patients atteints de tuberculose MDR et de tuberculose XDR. Nous avons réalisé une analyse des données individuelles des patients de tuberculose MDR et XDR. Nous avons utilisé des données sur les caractéristiques cliniques des patients, notamment les résultats de l’antibiogramme, les traitements reçus, les résultats et les méthodes de laboratoire dans chaque centre. Les méthodes d’antibiothérapie et les schémas thérapeutiques utilisés dans différents centres variaient considérablement. significativement associée à des chances plus élevées de succès du traitement par rapport à la résistance au médicament, si ce médicament était utilisé dans le régime de traitement. Diverses analyses ajustées et de sensibilité suggèrent que cela n’a pas été expliqué par confusion. Les chances ajustées de succès de l’éthambutol, pyrazinamide et Conclusions Les DST pour l’éthambutol, le pyrazinamide et les antituberculeux de deuxième intention semblent fournir des informations cliniquement utiles pour guider la sélection des schémas thérapeutiques pour la tuberculose MDR et XDR.

tuberculose multirésistante, méta-analyse tuberculose multirésistante, définie comme une tuberculose résistante au moins à l’isoniazide et à la rifampicine, et une tuberculose ultrarésistante XDR, définie comme une résistance à l’isoniazide et à la rifampicine et au moins aux fluoroquinolones et les médicaments injectables de deuxième intention sont devenus des problèmes de santé publique majeurs L’Organisation mondiale de la santé OMS estime que% des nouveaux cas et% des cas précédemment traités contre la tuberculose, ou & gt; Les cas de tuberculose sont dus chaque année à des souches MDR Le traitement de la tuberculose multirésistante nécessite l’utilisation prolongée de médicaments de seconde intention moins efficaces et plus toxiques Récemment, l’OMS a recommandé d’individualiser la tuberculose multirésistante et la tuberculose ultrarésistante. L’OMS estime que l’antibiogramme est pratiqué dans <% des cas dans le monde . De plus, les méthodes d'analyse des médicaments de deuxième intention ne sont pas standardisées. Compte tenu des différentes méthodes d'antibiothérapie disponibles pour le pyrazinamide PZA, l'éthambutol EMB et les médicaments de deuxième ligne contre la tuberculose , l'OMS a publié des recommandations sur les méthodes standardisées En revanche, il existe peu de données publiées concernant la relation entre ces résultats de l'antibiogramme et les résultats du traitement. En outre, les méthodes de laboratoire appropriées qui st résultats cohérents et fiables n'ont pas été bien définis Cela a conduit à une controverse sur la signification clinique de DST pour les médicaments de deuxième ligne de la tuberculose En utilisant l'information d'une collaboration internationale qui a rassemblé les données individuelles de & gt; patients atteints de tuberculose MDR / XDR , cette étude a évalué la relation entre les résultats du traitement et les résultats de l'antibiogramme fondé sur la culture pour le PZA, l'OGE et les médicaments de deuxième intention

Méthodes

MDR / XDR Données individuelles sur la tuberculose

La collecte et l’assemblage de chaque ensemble de données patient est décrit en détail ailleurs. En bref, ce travail a été mené pour répondre à des questions spécifiques élaborées par un groupe d’experts chargé d’élaborer des recommandations pour réviser les recommandations pour le traitement de la tuberculose pharmacorésistante. Le projet a été approuvé par le Comité d’éthique de la recherche de l’Institut thoracique de Montréal du Centre universitaire de santé McGill du Canada et, pour certaines des études originales, par les comités d’éthique locaux. du directeur associé pour les sciences au Centre national pour le VIH / SIDA, l’hépatite virale, la MST et la tuberculose, les centres américains pour le contrôle et la prévention des maladies ont été identifiés à partir d’études originales publiées dans des revues systématiques récentes des résultats du traitement. ] Ces revues ont porté sur les bases de données Embase et Medline, la bibliothèque Cochrane et l’Institut de Information Web of Science, et a inclus des études originales publiées après avoir rapporté au moins un résultat de traitement conforme aux définitions convenues pour les patients atteints de tuberculose bactérienne MDR confirmée Toutes les études identifiées comprenaient des études observationnelles des groupes de patients; Aucun essai randomisé La plupart des patients ont été traités avec des schémas individualisés dans des centres de référence spécialisés. Les méthodes utilisées pour les données individuelles des patients étaient basées sur des critères établis par la collaboration Cochrane Les critères d’inclusion supplémentaires étaient les suivants. qu’ils étaient prêts à partager leurs données, et que la cohorte comprenait au moins des patients atteints de tuberculose MDR / XDR Les centres participants ont fourni des informations anonymisées, notamment l’âge et le sexe des patients, les caractéristiques cliniques du site, les frottis directs des bacilles acido-résistants, résultats de culture pour les mycobactéries, radiographie pulmonaire, infection par le VIH, utilisation de la thérapie antirétrovirale, résultats initiaux de la DST pour les médicaments de première et de seconde intention, facteurs thérapeutiques et durée des phases initiale et continue du traitement, résection chirurgicale et traitement Résultats Les patients ont été exclus des séries de données s’ils n’avaient eu qu’une tuberculose extrapulmonaire ou manquaient d’informations sur les schémas thérapeutiques prescrits ou les résultats du traitement. Des définitions normalisées pour les résultats du traitement de guérison, d’achèvement, d’échec, de décès et de rechute ont été utilisées.

Informations sur les méthodes DST

Des méthodes d’évaluation de la DST et des concentrations critiques utilisées pour la streptomycine, le PZA, l’EMB et les médicaments de deuxième intention ont été fournies par les membres du groupe collaboratif de données individuelles de chaque centre participant. L’information a été examinée par des experts de l’OMS. la description des méthodes de laboratoire DST pour les médicaments de deuxième ligne était systématiquement demandée pour les patients atteints de tuberculose MDR Les techniciens de laboratoire effectuant la DST n’étaient pas aveugles à l’état clinique des patientsLes groupes de médicaments suivants ont été analysés: PZA, EMB, drogues injectables streptomycine, kanamycine , amikacine, ou capréomycine, fluoroquinolones ofloxacine, lévofloxacine et autres quinolones de génération ultérieure et médicaments du groupe éthionamide / prothionamide, cyclosérine ou acide para-aminosalicylique [PAS] La ciprofloxacine n’a pas été évaluée car elle n’est plus recommandée pour le traitement de la tuberculose multirésistante La kanamycine et l’amikacine ont été analysées ensemble étant donné les niveaux élevés de résistance croisée. La lévofloxacine, la moxifloxacine, la gatifloxacine et la sparfloxacine ont été définies comme des quinolones de génération ultérieure et ont été analysées ensemble. Les médicaments du groupe clofazimine, amoxicilline / clavulanate, clarithromycine, azithromycine, linézolide et thioacétazone ont été analysés ensemble. pas analysé parce que très peu de centres ont effectué DST pour ces médicaments Les patients qui ont reçu & gt; quinolone ou médicament injectable ont été exclus de cette analyse

L’analyse des données

Nous avons défini les résultats du traitement comme réussis si le traitement était achevé ou achevé, alors qu’un résultat infructueux était défini de la manière suivante: échec ou rechute, ou échec ou rechute ou mort Les analyses primaires évaluent les chances de réussite du traitement vs échec / rechute ou échec / rechute / mort associé à l’utilisation de chaque médicament lorsque leur isolat de Mycobacterium tuberculosis était sensible vs résistant à ce médicament en analyse secondaire; Les résultats du traitement ont été évalués dans les strates: lorsque les concentrations critiques utilisées pour définir la résistance aux médicaments étaient telles que recommandées, ou supérieures à celles recommandées par l’OMS. Pour toutes les analyses ajustées, nous avons utilisé une régression logistique multivariée aléatoire à effets aléatoires et une pente aléatoire avec quasi-vraisemblance pénalisée , en utilisant PROC GLIMMIX dans la version logicielle SAS, SAS Institute, Cary, Caroline du Nord Les patients étaient considérés comme regroupés dans des études, et les interceptions et les pentes des principales variables d’exposition pouvaient varier selon les études; les estimations ont été ajustées en fonction des covariables: âge, sexe, infection par le VIH, étendue de la maladie, covariable composite évaluée par la positivité des frottis d’expectoration et la présence de cavités sur la radiographie thoracique, et les antécédents de traitement de la tuberculose qui était une variable de catégorie: pas de traitement antituberculeux antérieur, précédent traitement antituberculeux avec traitement de première intention et traitement antérieur avec des médicaments de deuxième ligne Pour l’imputation, nous avons utilisé la moyenne des autres membres de la même cohorte à laquelle appartenait l’individu si plus de la moitié des membres de la cohorte avaient des valeurs pour cette variable, ou la valeur moyenne de tous les membres de la cohorte analysés. individus Dans les analyses de sensibilité, l’imputation probabiliste a été utilisée pour les valeurs manquantes. alyses ont été réalisées en utilisant SAS

RÉSULTATS

Sélection de l’étude, participants et méthodes DST

Le dernier ensemble de données patient individuel comprenait les patients des centres Après exclusion des patients atteints de tuberculose extrapulmonaire et sans information sur les résultats du traitement, un total de patients a été inclus dans cette analyse: tuberculose multirésistante et tuberculose XDR Figure Globalement, l’âge moyen était des années et% étaient des hommes; % avaient eu un traitement antérieur avec des médicaments antituberculeux de première intention et% avec des médicaments de deuxième ligne. Une maladie étendue, définie comme une carie thoracique et / ou un bacille acido-résistant était présente en%. La sérologie VIH était positive chez% des patients , mais seuls% de ces patients ont été traités par antirétroviraux pendant le traitement antituberculeux Tableau Tableau Caractéristiques démographiques et pré-traitement Caractéristiques cliniques des patients Caractéristique analysée Tous les patients N = Patients avec résultats DST de deuxième ligne n = a Patients sans DST pour SLD n = b No% Non% Non% Âge, y, signifient … … … Sexe Féminin Masculin Inconnu … Antécédents de traitement antituberculeux Aucun Antécédent de MFR Prior SLD Inconnu VIHc Positif Négatif Inconnu Lieu de la maladie Pulmonaire Les deux Inconnus Extensif Maladie Vaste Non étendue Inconnue Résistance aux médicaments Pyrazinamide Ethambutol Streptomycine Kanamycine ou amikacine … … Capreomycine … … Fluoroquinolones … … Ethionamide ou prothionamide … … Cycloserine … … PAS … … Caractéristique Tous les patients N = Patients ayant des résultats d’antibiogramme de deuxième intention n = a Patients sans DST pour les SLD n = b Non% Non% Non% Âge, y, moyenne … … … Sexe Féminin Masculin Inconnu … Antécédents de traitement antituberculeux Néant Avant MFR Prior SLD Inconnu VIHc Positif Négatif Inconnu Lieu de la maladie Pneumatique Tous deux Inconnu Extensiv étendu e Non étendu Inconnu Résistance aux médicaments Pyrazinamide Ethambutol Streptomycine Kanamycine ou amikacine … … Capreomycine … … Fluoroquinolones … … Ethionamide ou prothionamide … … Cycloserine … … PAS … … Abréviations: DST, test de sensibilité aux médicaments; FLD, médicament de première intention; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; PAS, acide para-aminosalicylique; SLD, deuxième ligne de médicaments Patients ayant au moins un résultat de DST à un antituberculeux de seconde intention autre que la streptomycine Patients n’ayant aucun résultat de DST pour la tuberculose de seconde intention Seuls les patients sous antirétroviraux ayant une DSTD de deuxième ligne bacilles acido-résistants à frottis positif et / ou cavités sur la radiographie thoraciqueFigure View largeTélécharger la diapositive Diagramme de sélection des études Abréviations: MDR-TB, tuberculose multirésistante; Tuberculose ultrarésistante, tuberculose ultrarésistanteFigure View largeTélécharger Diagramme de sélection de l’étude Abréviations: TB-MR, tuberculose multirésistante; XDR-TB, tuberculose ultrarésistante Parmi les études incluses, les résultats rapportés du DST au PZA et à l’EMB, et les études ont rapporté les méthodes et les résultats de la DST aux médicaments de seconde intention. Les milieux solides ont été plus couramment utilisés. Les données supplémentaires utilisées dans les laboratoires des centres participants sont détaillées dans les données supplémentaires.

Association des résultats de l’antibiogramme et des résultats du traitement

Par rapport à l’échec / la rechute, l’utilisation de chacun des médicaments analysés était associée à des chances significativement plus élevées de succès du traitement lorsque l’isolat M tuberculosis était sensible comparé à la résistance à ce médicament spécifique. Tableau Résultats similaires lorsque le décès faisait partie de l’échec résultats de l’essai de susceptibilité médicamenteuse Résultat chez les patients atteints de tuberculose multirésistante et hautement résistante aux médicaments qui ont décidé que les médicaments utilisés ne sont pas analysés OU de succès du traitement si sensible à la drogue utilisée guérir / complète vs échec / rechute; Référence = Résistant au médicament Utilisé Résistant Non Sensible Non Non ajusté OU% CI ajusté OU% CIa Pyrazinamide – – Ethambutol – – Streptomycine – – Kanamycine ou amikacinb – – Capreomycinb – – Ofloxacinb – – Lévofloxacine et autres quinolonesb de génération ultérieure – – Ethionamide ou prothionamide – – Cycloserine – – PAS – – Médicament utilisé non analysé OU de la réussite du traitement si sensible à la cure médicamenteuse utilisée / complète vs échec / rechute; Référence = Résistant au médicament Utilisé Résistant Non Sensible Non Non ajusté OU% CI ajusté OU% CIa Pyrazinamide – – Ethambutol – – Streptomycine – – Kanamycine ou amikacinb – – Capreomycinb – – Ofloxacinb – – Lévofloxacine et autres quinolonesb de génération ultérieure – – Ethionamide ou prothionamide – – Cyclosérine – – PAS – – Les valeurs en gras indiquent des résultats statistiquement significatifsAbbreviations: IC, intervalle de confiance; OU, odds ratio; PAS, para-aminosalicylic acida Modèles ajustés pour l’âge, le sexe, l’étendue de la maladie, les antécédents de traitement avec les médicaments de première et de seconde intention et le virus de l’immunodéficience humaine Co-infection VIH Les nombres de valeurs manquantes pour chaque covariable ont été imputés : âge,; sexe,; étendue de la maladie,%; traitement passé avec des médicaments de première ligne,%; traitement passé avec des médicaments de deuxième ligne,%; Co-infection VIH,% b Patients ayant reçu & gt; Les résultats du traitement par tables / complet versus échec / rechute / mort selon le test de sensibilité spécifique au médicament chez les patients atteints de tuberculose multirésistante et résistante aux médicaments qui ont utilisé un médicament non analysé OU de la réussite du traitement si sensible à la cure médicamenteuse / complète vs échec / rechute / mort; Référence = Résistant au médicament Utilisé Résistant Non Sensible Non Non ajusté OU% CI ajusté OU% CIa Pyrazinamide – -, Ethambutol – – Streptomycine – – Kanamycine ou amikacinb – – Capreomycinb – – Ofloxacinb – – Lévofloxacine ou autres fluoroquinolonesb – – Éthionamide ou prothionamide – – Cycloserine – – PAS – – Médicament utilisé non analysé OU du succès du traitement si sensible à la drogue utilisée guéri / complète vs échec / rechute / mort; Référence = Résistant au médicament Utilisé Résistant Non Sensible Non Non ajusté OU% CI ajusté OU% CIa Pyrazinamide – -, Ethambutol – – Streptomycine – – Kanamycine ou amikacinb – – Capreomycinb – – Ofloxacinb – – Lévofloxacine ou autres fluoroquinolonesb – – Éthionamide ou prothionamide – – Cycloserine – – PAS – – Les valeurs en gras indiquent des résultats statistiquement significatifs. Abréviations: IC, intervalle de confiance; OU, odds ratio; PAS, para-aminosalicylic acida Modèles ajustés en fonction de l’âge, du sexe, de l’étendue de la maladie, des antécédents de traitement par les médicaments de première et de seconde intention et du virus de l’immunodéficience humaine Coïncidence VIH Les nombres de valeurs manquantes pour chaque covariable étaient les suivants: âge, sexe,; étendue de la maladie,%, traitement passé avec des médicaments de première ligne,%; traitement passé avec des médicaments de deuxième ligne,%; Co-infection VIH,% b Patients ayant reçu & gt; L’estimation de l’hétérogénéité des estimations de paramètres était non nulle et statistiquement significative seulement pour l’éthambutol lorsque l’échec était l’échec / la rechute / la mort L’estimation était non nulle et statistiquement significative pour la kanamycine et l’ofloxacine pour les données d’échec / rechute non présentées sous forme de tableau

Évaluation de la confusion potentielle

sticsa et PZA-R, FQN-R et AMK-Rd, OR% CI Pyrazinamide – … – – Ethambutol – – – – Streptomycine – – – – Kanamycine ou amikacine – – – … Capreomycine – – – – Ofloxacine – – … – Levofloxacine ou autres fluoroquinolones de génération ultérieure – – – Ethionamide ou prothionamide – – -, – Cyclosérine – – – – PAS – – – – Les valeurs en gras indiquent des résultats statistiquement significatifs. Abréviations: AMK-R, résistance à l’amikacine ou à la kanamycine; CI, intervalle de confiance; FQN-R, résistance aux fluoroquinolones; OU, odds ratio; PAS, acide para-aminosalicylique; PZA-R, pyrazinamide resistancea Modèles ajustés en fonction de l’âge, du sexe, de l’étendue de la maladie, des antécédents de traitement par les médicaments de première et de seconde intention et du virus de l’immunodéficience humaine Co-infection par le VIH : âge,; sexe,; étendue de la maladie,%; traitement passé avec des médicaments de première ligne,%; traitement passé avec des médicaments de deuxième ligne,%; Coïnfection VIH,% b Modèle ajusté pour les caractéristiques cliniques et pour la résistance au PZAc Modèle ajusté pour les caractéristiques cliniques et pour la résistance au PZA et / ou FQNd Modèle ajusté pour les caractéristiques cliniques et pour la résistance au PZA, FQN et / ou AMKe Patients ayant reçu & gt ; quinolone ou injectable ont été exclus des analyses de l’effet des injectables ou des échecs / rechutes / décès selon les résultats du test de sensibilité spécifique au médicament chez les patients atteints de tuberculose multirésistante et extrêmement résistante aux médicaments qui ont pris ce médicament: Ajustements supplémentaires Médicament utilisé Non Compte tenu du médicament OU du traitement Réussie si sensible au médicament utilisé Remède / Complet vs échec / Rechute / Décès; Référence = Résistant à la drogue utilisée ajustée pour les caractéristiques cliniquesa, OU% CI ajusté pour les caractéristiques cliniques et PZA- Rb, OR% CI ajusté pour les caractéristiques cliniques et PZA-R / FQN-Rc, OR% CI ajusté pour les caractéristiques cliniques et PZA-R, FQN-R et AMK-Rd, OR% CI Pyrazinamide -, … – – Ethambutol – – – – Streptomycine – – – – Kanamycine ou amikacine – – – … Capreomycine – – – – Ofloxacine – – … – Levoflox Acin ou autres fluoroquinolones de génération ultérieure – – … – Ethionamide ou prothionamide – – – – Cyclosérine – – – – PAS – – – – Médicament utilisé Non Compte tenu du médicament OU du succès du traitement si sensible au médicament utilisé Traitement / Complet vs échec / Rechute / Décès; Référence = Résistant au médicament utilisé ajusté pour les caractéristiques cliniquesa, OR% CI ajusté pour les caractéristiques cliniques et PZA-Rb, OR% CI ajusté pour les caractéristiques cliniques et PZA-R / FQN-Rc, OR% CI ajusté pour Clinique Caractéristiques et PZA-R, FQN-R et AMK-Rd, OR% CI Pyrazinamide -, … – – Ethambutol – – – – Streptomycine – – – – Kanamycine ou amikacine – – – … Capreomycine – – – – Ofloxacine – – … – Lévofloxacine ou autres fluoroquinolones de génération ultérieure – – … – Ethionamide ou prothionamide – – – – Cyclosérine – – – – PAS – – – – Les valeurs en gras indiquent resultsAbbreviations statistiquement significatives: AMK-R, l’amikacine ou la résistance à la kanamycine; CI, intervalle de confiance; FQN-R, résistance aux fluoroquinolones; OU, odds ratio; PAS, acide para-aminosalicylique; PZA-R, pyrazinamide resistancea Modèles ajustés en fonction de l’âge, du sexe, de l’étendue de la maladie, des antécédents de traitement avec les médicaments de première et de seconde intention et du virus de l’immunodéficience humaine Co-infection par le VIH Le nombre de valeurs manquantes pour chaque covariable a été imputé. : âge,; sexe,; étendue de la maladie,%; traitement passé avec des médicaments de première ligne,%; traitement passé avec des médicaments de deuxième ligne,%; Coïnfection VIH,% b Modèle ajusté pour les caractéristiques cliniques et pour la résistance au PZAc Modèle ajusté pour les caractéristiques cliniques et pour la résistance au PZA et / ou FQNd Modèle ajusté pour les caractéristiques cliniques et pour la résistance au PZA, FQN et / ou AMKe Patients ayant reçu & gt ; quinolone ou injectable ont été exclus des analyses d’effet des injectables ou FQNNext, l’utilisation de chaque médicament lorsque l’isolat était résistant ou sensible à ce médicament a été évaluée selon que l’isolat était également résistant à un autre médicament de seconde intention. À quelques exceptions près, l’utilisation de l’un ou l’autre de ces médicaments n’était pas associée à la résistance à la plupart des autres médicaments. La conclusion la plus cohérente était qu’en cas de résistance aux fluoroquinolones, le PZA, l’amikacine / kanamycine, l’éthionamide / Le prothionamide et la cyclosérine étaient tous plus susceptibles d’avoir été utilisés malgré la résistance in vitro à ces agents. L’autre résultat constant était l’utilisation de la capréomycine, malgré la résistance, si l’isolat était résistant au pyrazinamide, à la streptomycine ou à l’amikacine. Quand résistant à cette drogue, selon si résistante ou sensible à d’autres drogues Drug DST résultent des souches résistantes à PZA Ethambutol-Résistant S forme des souches résistantes à la streptomycine Amikacin / Kanamycin-

Souches résistantes Souches résistantes à la capréomycine Non PZA Utilisé Non EMB Utilisé Non SM Utilisé Non AMK Utilisé Non CAP Utilisé Utilisation du médicament lorsque la souche tuberculeuse MDR résiste également à: PZA Sensible … …%%%% Résistante … …%%%% OGE Sensible% … …%%% Résistante% … …%%% SM Sensible%% … …%% Résistante%% … …%% AMK / KAN Sensible%%% … …% Résistante%%% … …% CAP sensible%%%% … … Résistante%%%% … … FQN Sensible%%%%% Résistante%%%%% Éthionamide Sensible%%%%% Résistante%%%%% Cs Sensible%%%%% Résistante%%%%% PAS Sensible %%%%% Résistant%%%%% Stra résistant aux quinolones ins Souches résistantes à l’éthionamide Souches résistantes à la cyclosérine Souches résistantes au PAS Souches résistantes au PAS Non FQN utilisées Non ETH Utilisées Non C Utilisées Non PAS Utilisée Utilisation de la drogue quand la souche tuberculeuse MDR résiste également à: PZA Sensible%%%% Résistante%%% % EMB Sensible%%%% Résistant%%%% SM Sensible%%%% Résistant%%%% AMK / KAN Sensible%%%% Résistant%%%% CAP sensible%%%% Résistant%%%% FQN Sensible … …%%% Résistante … …%%% Éthionamide Sensible% … …%% Résistante% … …%% Cs Sensible%% … …% Résistante%% … …% PAS Sensitive%%% … … Résistante%%% … … Drug DST Résultat PZA résistant Souches éthambutol résistant Souches Souches résistant à la streptomycine amikacine / kanamycine

FQN Sensitive … …%%% Résistante … …%%% Éthionamide Sensible% … …%% Résistante% … …%% Cs Sensible%% … …% Résistante%% … …% PAS Sensitive%%% … … Résistante%%% … … Les valeurs en gras indiquent la signification statistique des différences, à partir du test:: P & lt; pour tenir compte des tests multiples des comparaisons, seules les valeurs P & lt; Les fluoroquinolones comprennent l’ofloxacine, la lévofloxacine ou les quinolones de génération ultérieure. L’éthionamide comprend l’éthionamide et le prothionamide. Abréviations: AMK / KAN, amikacine ou kanamycine; CAP, la capréomycine; Cs, cyclosérine; DST, tests de sensibilité aux médicaments; EMB, éthambutol; ETH, éthionamide; FQN, fluoroquinolones; MDR, multirésistant aux médicaments; PAS, acide para-aminosalicylique; PZA, pyrazinamide; SM, streptomycine L’utilisation de PZA, EMB, fluoroquinolones ou injectables de deuxième intention malgré la résistance in vitro aux mêmes médicaments a été observée dans pratiquement tous les centres. Il n’y avait aucune association discernable avec l’utilisation d’autres médicaments de deuxième ligne, ou des modèles de résistance aux autres. Cela suggère que la disponibilité limitée de médicaments alternatifs dans les centres participants n’était pas une explication de l’utilisation de médicaments malgré la résistance in vitro. Enfin, l’effet du PZA, EMB, streptomycine, cyclosérine, PAS et résistance à la capréomycine a été stratifiée selon les concentrations critiques utilisées. Si les isolats de M tuberculosis étaient considérés comme sensibles au PZA ou à l’EMB, les chances de succès par rapport à échec / rechute étaient plus élevées lorsque les valeurs de concentration critique pour distinguer les résistants étaient plus élevées que pas de différence dans les résultats pour les autres médicaments analysés Les résultats étaient similaires lorsque le succès a été comparé à l’échec ure / rechute / mort Données supplémentaires Des analyses supplémentaires stratifiées par la performance de la DST sur les milieux solides ou liquides ont montré aucune différence substantielle ou cohérente dans les résultats résultats non présentés sous forme de tableau Tableau Résultats du traitement Cure / Complet Vers échec / rechute selon le test de sensibilité ou Concentrations critiques supérieures à celles recommandées chez les patients qui ont pris ce médicamenta Concentration critique recommandée DST plus élevée pour le médicament OU de succès du traitement si sensible au médicament utilisé Traitement / Complet vs échec / rechute; Référence = Résistant à la drogue utilisée OU à la réussite du traitement si elle est sensible au traitement médicamenteux utilisé / Complet vs échec / rechute; Référence = Résistant à la drogue utilisée Non Compte tenu du médicament, non ajusté OU% IC Non donné au médicament, ORb% CI ajusté Non Étant donné le médicament, non ajusté OU% CI Non donné au médicament, ORb% CI ajusté Pyrazinamide: études recommandées et études à plus – – – Pas d’Ethambutol convergencec: études à recommandé et études à plus haut – – – – Streptomycine: études à recommandé et à études supérieures – Pas de convergencec – – Capreomycin: études à recommandé et études à plus haut – – Pas convergencec Non convergencec Cycloserine: – Pas de PAS convergencec: études recommandées et études supérieures – – – Aucune concentration critique recommandée Concentration critique plus élevée DST pour médicament OU succès du traitement si sensible au remède utilisé / complet vs échec /Rechute; Référence = Résistant à la drogue utilisée OU à la réussite du traitement si elle est sensible au traitement médicamenteux utilisé / Complet vs échec / rechute; Référence = Résistant à la drogue utilisée Non Compte tenu du médicament, non ajusté OU% IC Non donné au médicament, ORb% CI ajusté Non Étant donné le médicament, non ajusté OU% CI Non donné au médicament, ORb% CI ajusté Pyrazinamide: études recommandées et études à plus – – – Pas d’Ethambutol convergencec: études à recommandé et études à plus haut – – – – Streptomycine: études à recommandé et à études supérieures – Pas de convergencec – – Capreomycin: études à recommandé et études à plus haut – – Pas convergencec Non convergencec Cycloserine: études à recommandé et études à plus haut – – – Pas de PAS convergencec: études à recommandé et études à plus haut – – – Non convergencec Les valeurs en gras indiquent des résultats statistiquement significatifsAbbreviations: IC, intervalle de confiance; DST, tests de sensibilité aux médicaments; OU, odds ratio; PAS, para-aminosalicylic acida Toutes les études qui n’ont pas fourni ou utilisé moins que les concentrations critiques recommandées ont été exclues de cette analyseb Modèles ajustés pour l’âge, le sexe, l’étendue de la maladie, les antécédents de traitement avec les médicaments de première et de seconde intention, virus de l’immunodéficience humaine Co-infection au VIH Le nombre de valeurs manquantes pour chaque covariable imputé était le suivant: âge,; sexe,; étendue de la maladie,%; traitement passé avec des médicaments de première ligne,%; traitement passé avec des médicaments de deuxième ligne,%; Co-infection VIH,% c Les modèles multivariés ne convergent pas trop peu d’observations et trop d’hétérogénéité

DISCUSSION

Chez tous les patients testés, l’utilisation de ce médicament a été associée à des chances plus élevées de succès du traitement par rapport à l’échec et la rechute, ou par rapport à l’échec, la rechute, et mort si l’isolat était sensible plutôt que résistant à ce médicament Nous n’avons pas trouvé de preuve que l’utilisation d’un médicament lorsque l’isolat était connu pour être résistant à ce médicament était due à une résistance supplémentaire ou au manque d’accès à certains médicaments dans certains centres. suggèrent que les résultats de l’antibiogramme, en utilisant les méthodes actuelles, peuvent être utiles pour la sélection des médicaments antituberculeux dans le traitement individualisé des patients atteints de tuberculose multirésistante. Cette étude avait plusieurs points forts. La plus importante était la taille de la population étudiée. ceci est la plus grande analyse de la signification clinique de l’antibiogramme pour les médicaments de deuxième ligne. À notre connaissance, c’est la première vidence de l’association des résultats de l’antibiogramme pour les médicaments de deuxième intention et les résultats du traitement Ces analyses représentent également une extension importante des résultats des cohortes initiales. Aucune cohorte n’avait le pouvoir d’évaluer l’utilité de l’antibiogramme pour des médicaments individuels; À cet égard, les résultats pour les médicaments de groupe devraient être particulièrement utiles, car il y a très peu de preuves concernant l’utilité clinique et la validité de l’antibiogramme pour cette classe de médicaments Ces résultats devraient être généralisable, car les patients étaient traités dans différents centres, situés dans toutes les régions du monde de l’OMS, y compris dans certaines régions très limitées en ressources naturelles. Les traitements locaux, les populations étudiées et les souches de tuberculose étaient très variables. Au lieu de cela, ces différences peuvent refléter les opinions et les croyances médicales locales. Nous n’avons pas trouvé de preuve que cela était dû au manque de disponibilité de certains médicaments, mais certains médecins ont peut-être considéré que le DST n’était pas fiable pour les médicaments de deuxième intention ou pour le PZA et l’EMB et Ces résultats quasi-expérimentaux provenant de différentes approches thérapeutiques dans différents centres, indépendamment des caractéristiques du patient et des résultats de l’antibiogramme, renforcent la valeur de ces résultats liés à l’utilisation ou à la non-utilisation de certains médicaments malgré les résultats de la DST. avait des limites importantes Toutes les données disponibles provenaient d’études de cohortes observationnelles, et la thérapie était individualisée chez la plupart des patients. Par conséquent, l’utilisation de certains médicaments était susceptible d’être influencée par des caractéristiques cliniques telles que la sévérité de la maladie, le traitement antérieur, les schémas de résistance et utilisation d’autres médicaments Pour tenir compte de cela, nous avons ajusté en analyse multivariée plusieurs facteurs, y compris la co-infection par le VIH et la sévérité de la maladie. Cependant, nous n’avions pas de données sur la durée du traitement avec chaque médicament individuel; par conséquent, nous ne pouvions pas analyser l’impact de la durée du traitement avec chaque médicament sur les chances de réussite du traitement lorsque la tuberculose était sensible ou résistante à ce médicament. Même après ajustement pour les caractéristiques du patient et l’étendue de la pharmacorésistance, Entre les patients ayant reçu un traitement différent, cette confusion résiduelle serait contrôlée par plusieurs essais cliniques randomisés comparant l’utilisation ou la non-utilisation de chaque médicament avec la randomisation stratifiée par DST et la sévérité de la maladie. Cependant, les preuves publiées d’essais randomisés sur la tuberculose multirésistante sont très Des essais en deux phases ont été publiés , et aucun essai de phase n’a été publié Une deuxième limitation importante était les différences entre les laboratoires et même au sein des laboratoires en ce qui concerne les méthodes DST et les concentrations critiques. médicaments, limitant la puissance de notre analyse C’était Très peu de laboratoires ont utilisé des concentrations critiques plus élevées, limitant ainsi le pouvoir d’analyse de cette question. Très peu de centres ont effectué des tests de sensibilité aux médicaments de groupe, de sorte que l’utilité clinique de l’antibiogramme de ces médicaments n’a pu être évaluée. Des différences supplémentaires dans les techniques de laboratoire comme le pH du milieu ou le temps d’incubation peuvent affecter les résultats de l’antibiogramme , mais nous n’avions aucune information sur ces détails méthodologiques. En conclusion, DST pour EMB, PZA et de nombreux médicaments antituberculeux de deuxième intention. Les méthodes actuellement disponibles semblent fournir des informations utiles qui devraient être utilisées par les cliniciens pour sélectionner les médicaments contre la tuberculose multirésistante. Cependant, des études supplémentaires sont nécessaires pour améliorer, standardiser et valider les méthodes de laboratoire et les concentrations critiques pour ces tests.

Remarques

Remerciements Le groupe de collaboration pour la méta-analyse des données individuelles sur les patients atteints de TB-MR est le suivant: SD Ahuja, D Ashkin, M Avendano, R Banerjee, M Bauer, JN Bayona, MC Becerra, A Benedetti, M Burgos, R Cent , Ed Chan, CY Chiang, H Cox, L D’Ambrosio, K DeRiemer, NH Dung, D Enarson, D Falzon, K Flanagan, J Inondation, ML Garcia-Garcia, N Gandhi, GR Granich, MG Hollm-Delgado, TH Holtz, MD Iseman, LG Jarlsberg, S Keshavjee, HR Kim, WJ Koh, J Lancaster, C Lange, WCM de Lange, V Leimane, CC Leung, J Li, D Menzies, GB Migliori, SP Mishustin, CD Mitnick, M Narita , P O’Riordan, M Pai, D Palmero, Parc SK, G Pasvol, J Pena, C Pérez-Guzmán, MID Quelapio, Un Ponce-de-Leon, V Riekstina, J Robert, S Royce, HS Schaaf, KJ Seung , L Shah, TS Shim, SS Shin, Y Shiraishi, J Sifuentes-Osornio, G Sotgiu, MJ Strand, P Tabarsi, TE Tupasi, R Van Altena, M Van der Walt, TS Van der Werf, MH Vargas, P Viiklepp, J Westenhouse, WW Yew, JJ YimSupport financier Th Ce travail a été soutenu en partie par le Département Halte à la Tuberculose de l’Organisation Mondiale de la Santé, grâce à une subvention de l’Agence Américaine pour le Développement International Financement pour la collecte de données dans les centres participants des agences suivantes: dans l’état de Californie Fonds d’accord de coopération en matière de contrôle et de prévention; en Italie, du septième programme-cadre de la Communauté européenne FP / – dans le cadre de l’accord de subvention FP-; à Mexico Veracruz, du Secrétariat mexicain de la Santé, des Instituts nationaux américains de santé A et KTW, du Wellcome Trust W, de l’Institut médical Howard Hughes et du Conseil mexicain des sciences et de la technologie: SEP -C-, FOSSIS – [, ] et en Afrique du Sud, du Conseil de recherches médicales d’Afrique du Sud, MLB a bénéficié d’une bourse du Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico, programme Science sans frontières / – DM a été soutenu par un salaire du Fonds de Recherche en Santé du Québec. d’intérêt Tous les auteurs: Aucun conflit signalé Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués