Risque accru de neutropénie associée au pipéracilline-tazobactam par rapport au ticarcilline-clavulanate chez les enfants

Nos résultats suggèrent une fois le risque accru de neutropenia associé à piperacillin-tazobactam comparé à l’acide de ticarcillin-clavulanic Piperacillin-tazobactam devrait être utilisé avec prudence chez les enfants, en particulier chez les personnes âgées & lt; années où un long traitement est prévu

Contexte Une série de cas de neutropénie associée à la pipéracilline-tazobactam P / T a été récemment observée chez les enfants de notre centre. Étant donné qu’une neutropénie était rarement observée chez les enfants traités par l’acide ticarcilline-acide clavulanique T / C, nous avons réalisé une étude. un risque accru de neutropénie chez les enfants exposés à P / T en comparaison avec T / CMethods dossiers médicaux des sujets âgés & lt; Les années qui ont reçu au moins une dose de P / T ou de T / C entre janvier et juin ont été examinées. Résultats Deux cent quatre vingt dix neuf épisodes de traitement P / T, T / C répondaient aux critères d’inclusion Parmi ces épisodes, les données permettaient un dénombrement complet des globules blancs. analyse et ont été inclus dans l’analyse finale Treize cas de neutropénie ont été observés au cours de la période d’étude Le délai moyen d’apparition était de plusieurs jours et tous les patients étaient âgés de moins de 10 ans. années Sept cas% sont survenus dans le groupe P / T et% dans le rapport de cotes non ajusté du groupe T / C; % intervalle de confiance, – Bien qu’une corrélation statistiquement significative ait été observée entre l’âge, la durée du traitement, et la dose totale et le développement de neutropénie r = -, P =; r =, P & lt; ; r =, P & lt; , respectivement, ce n’était pas le cas pour le sexe, les indications, le nombre de neutrophiles au début, et les traitements médicamenteux concomitants. Conclusion Bien que nos résultats doivent être confirmés, ils suggèrent que les enfants reçoivent des traitements de longue durée & gt; semaines avec P / T peuvent être à risque accru de neutropénie, par rapport à T / C

neutropénie, pipéracilline-tazobactam, ticarcilline-clavulanate, pédiatrie Les antibiotiques β-lactamines sont généralement sûrs et efficaces contre un large éventail d’infections bactériennes chez les enfants et les adultes. Les effets indésirables graves des β-lactamines sont rares . Cependant, plusieurs cas de neutropénie , parfois associée à une éruption cutanée et de la fièvre, ont été récemment observées dans notre centre lors d’un traitement prolongé par pipéracilline-tazobactam. L’association entre l’utilisation d’antibiotiques β-lactamines et le développement de neutropénie est bien documentée malgré sa faible fréquence Il semble y avoir une relation entre la dose cumulée de pénicilline, la durée du traitement et le début de la neutropénie Une revue systématique des études sur la relation entre l’utilisation de la pipéracilline et la neutropénie suggère que la survenue de neutropénie varie entre% et% à ce médicament Cette variabilité entre les études est due en partie à Différences dans les plans d’étude et variation de la façon dont la neutropénie est définie Une étude de cohorte et plusieurs rapports de cas décrivent une neutropénie induite par pipéracilline survenant en moyenne après l’initiation du traitement par pipéracilline [, -] À notre connaissance, aucune étude n’a encore En revanche, la neutropénie ou agranulocytose suite à l’utilisation du cliculanate de ticarcilline semble moins fréquente. En effet, seuls des cas de neutropénie attribués à l’utilisation de cet antibiotique ont été rapportés Deux d’entre eux Comme dans le cas de la neutropénie induite par la pipéracilline, la neutropénie observée avec la ticarcilline apparaît en moyenne après des jours de traitement. L’objectif principal de cette étude était d’évaluer le risque de développer une neutropénie chez les enfants et les adolescents âgés de ; années exposées à la pipéracilline-tazobactam par rapport à celles exposées à l’acide ticarcilline-clavulanique

Méthodes

Nous avons choisi le ticarcillin-clavulanate comme comparateur car cet antibiotique est également une association inhibiteur de la pénicilline / ß-lactamase et a un spectre d’activité antibactérien, des indications cliniques et des posologies similaires à ceux de la pipéracilline-tazobactamSubjects dans l’étude s’ils étaient âgés & lt; ans et ont reçu au moins une dose de pipéracilline-tazobactam ou de ticarcilline-clavulanate pendant leur séjour hospitalier entre janvier et juin. Les patients présentant une néoplasie active ou recevant une chimiothérapie ont été exclus de l’étude En outre, les enfants déjà neutropéniques au début du traitement antibiotique On a également exclu la neutropénie comme étant le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles ANC ≤ × / L survenant au cours de la période précédant le début du traitement antibiotique, les anomalies congénitales connues associées au développement d’une neutropénie et celles associées au virus de l’immunodéficience humaine. la période entre l’administration de la première dose jusqu’à des semaines après la fin du traitement antibiotique. En outre, les sujets qui ont reçu des traitements séparés avec le même antibiotique dans un intervalle d’une journée ont été considérés comme ayant reçu un traitement continu unique. neutropénie au cours de la période sans antibiotique Dans la situation inverse, où il y avait un retour du nombre de neutrophiles & gt; × / L entre les périodes de traitement, ils ont ensuite été traités indépendamment. Nous avons délibérément choisi une valeur seuil ANC de × / L, car elle correspond au seuil que de nombreux cliniciens utilisent en pratique pour retirer un éventuel médicament neutropénique avant que la valeur ANC n’atteigne / L Enfin, dans les cas où la valeur du nombre de neutrophiles dans la période sans antibiotiques était inconnue, les épisodes de traitement ont été considérés comme un traitement unique à condition que le deuxième traitement ait débuté dans les jours suivant la fin du traitement. Indépendants les uns des autres Le risque relatif de développer une neutropénie dans le groupe exposé à la pipéracilline-tazobactam par rapport à ceux du groupe ticarcilline-clavulanate a été évalué par odds ratios ORs estimés par régression linéaire binomiale. Les variables de confusion potentielles suivantes ont été prises en compte: durée du traitement, et nombre de neutrophiles avant l’initiation. Médicaments concomitants Les tests bilatéraux ont été utilisés pour déterminer la signification statistique avec une valeur de P de & lt; Les variables jugées significatives en test univarié ont été incorporées dans le modèle de régression multivariée avec une approche par étapes La fonction de distribution de survie a été estimée à l’aide de la méthode Kaplan-Meier, et un test de log-rank a été utilisé pour comparer les fonctions de survie. Toutes les analyses statistiques ont été effectuées avec le logiciel de statistiques SPSS, version Cette étude a été approuvée par le comité d’éthique de la recherche clinique du Centre Hospitalier Universitaire de Québec

RÉSULTATS

Tableau, la seule différence étant la plus grande proportion d’enfants traités par pipéracilline-tazobactam pour les infections intra-abdominales, tandis qu’une plus grande proportion d’enfants atteints d’infections pulmonaires associées à la fibrose kystique ont été traités par ticarcilline-clavulanate. = T / C n = Sexe masculin * Âge moyen, y ± SD ± ± Poids moyen, kg ± écart-type ± ANC initial, × cellules / L ± écart-type ± ± Durée moyenne du traitement, d ± écart-type ± durée médiane de traitement, d Indications Fibrose kystique * Infections pulmonaires a Infection intra-abdominale * Infection de la peau et de la structure de la peau Ostéomyélite Sepsis Autres Traitement concomitant Salicylés Indométhacine Phénytoïne Carbamazépine Corticostéroïdes * Cotrimoxazole Erythomycine β-lactamsb * Caractéristiques P / T n = T / C n = Sexe masculin * Âge moyen, y ± SD ± ± Poids moyen, kg ± écart-type ± ANC initial, × cellules / L ± écart-type ± ± Durée moyenne du traitement, d ± écart-type ± durée médiane de traitement, d Fibrose kystique * Infections pulmonairesa Infection intra-abdominale * Infection de la peau et de la structure cutanée Ostéomyélite Sepsis Autres Traitement concomitant Salicylés Indométhacine Phénytoïne Carbamazépine Corticostéroïdes * Cotrimoxazole Erythomycine β-lactamsb * Données non présentées en% sauf indication contraireCréations: ANC, nombre absolu de neutrophiles; P / T, pipéracilline-tazobactam; SD, écart-type; T / C, ticarcilline-clavulanatea Les infections pulmonaires comprennent l’empyème parapneumonique, la pneumonie par aspiration, la pneumonie chez les enfants colonisés par Pseudomonas aeruginosa, et d’autres infections pulmonaires compliquéesb Autres que P / T ou T / C * P & lt; vs P / TA CBC était disponible pour les% des épisodes de traitement inclus dans l’étude La proportion de sujets sans CBC réalisée au cours du traitement antibiotique n’était pas statistiquement différente entre les groupes [%] dans le groupe pipéracilline-tazobactam et [% ] dans le groupe ticarcilline-clavulanate; P = Au cours de la période d’étude, des cas de neutropénie% ont été observés chez des patients traités par pipéracilline-tazobactam, et des cas% ont été observés chez ceux recevant du ticarcilline-clavulanate. Tableau Tous les cas de neutropénie sont survenus chez des patients & lt; d’âge moyen, avec une moyenne d’écart type de ± et ± ans dans les groupes pipéracilline-tazobactam et ticarcilline-clavulanate, respectivement Aucune différence inter-groupe n’a été observée en fonction de l’âge, du délai d’apparition, du dosage total, du nombre initial de neutrophiles ou nadir des neutrophiles Tableau Caractéristiques des épisodes de neutropénie Médicament Age, y Temps de survenue, d Dose totale, g / kg NAN initiale, × L Nadir des neutrophiles, × L Pipéracilline-tazobactam M F F M M F Moyenne ± SD ± ± ± ± Ticarcilline-clavulanate F F F M F M Moyenne ± ET ± ± ± ± ± Sexe Sexe Âge, y Temps de survenue, d Dose totale, g / kg NAN initiale, × L Nadir de neutrophiles, × L Pipéracilline-tazobactam M F F M M F M Moyenne ± SD ± ± ± ± ± ticarcilline-clavulanate F F F M F M Moyenne ± écart-type ± ± ± ± ± Abréviations: ANC, nombre absolu de neutrophiles; SD, déviation standardIl y avait un risque statistiquement significatif de développer une neutropénie dans le groupe pipéracilline-tazobactam vs groupe ticarcilline-clavulanate non ajusté OR =; % intervalle de confiance [IC], – Une corrélation statistiquement significative a été observée entre l’âge, la durée du traitement et la dose totale et le développement de neutropénie coefficient de corrélation de Pearson respectif: r = -, P =; r =, P & lt; ; r =, P & lt; Ce n’était pas le cas en ce qui concerne le sexe r =, P =, indications r =, P =, nombre de neutrophiles à l’initiation r = -, P =, et les traitements médicamenteux concomitants r allant de – à et P allant de À Parce que le nombre des événements par variable d’ajustement à prendre en compte dans l’analyse de régression logistique était & lt; nombre total =, il y aurait un risque de surajustement si l’analyse de régression logistique multivariée Par conséquent, nous ne rapportons pas les courbes ajustées ORKaplan-Meier montrent une diminution plus rapide de la probabilité de survie sans neutropénie avec pipéracilline-tazobactam vs ticarcilline- clavulanate Figure En conséquence, le risque de développer une neutropénie au cours du traitement antibiotique augmente plus rapidement avec la pipéracilline-tazobactam. L’examen des courbes suggère que cette différence apparaît vers le jour du traitement. Figure Voir grandDownload slideProbabilité de survie sans neutropénie après le début d’un traitement avec pipéracilline-tazobactam P / T et ticarcilline-clavulanate T / CFigure View largeTélécharger la lameProbabilité de survie sans neutropénie après le début d’un traitement par pipéracilline-tazobactam P / T et ticarcilline-clavulanate T / C

DISCUSSION

Nos résultats suggèrent une augmentation du risque de développer une neutropénie chez les sujets exposés à la pipéracilline-tazobactam par opposition à ceux exposés à la ticarcilline-clavulanate Tous les épisodes de neutropénie associée aux antibiotiques ont été observés chez les enfants & lt; Cette augmentation du risque de développer une neutropénie est difficile à expliquer Les deux groupes d’étude étaient comparables même s’il y avait une proportion significativement plus élevée de patients masculins et de patients recevant des médicaments concomitants connus pour provoquer une neutropénie dans le groupe pipéracilline-tazobactam. ce qui a été rapporté dans des rapports de cas et articles de revue [,,] nous n’avons observé aucune association entre l’utilisation de médicaments concomitants et le développement de neutropénie. La proportion élevée d’utilisation concomitante de β-lactamines s’explique principalement par le retrait de la pipéracilline -tazobactam ou ticarcilline-clavulanate pour la thérapie orale pour la majorité des épisodes de traitementIl y a une grande variation dans les taux d’incidence rapportés pour neutropenia associé par piperacillin Dans leur examen des essais cliniques, Scheetz et al ont rapporté une prévalence de neutropenia induite par piperacillin du% de Cependant, la grande majorité des études incluses dans leur revue évaluaient pipéracilline pour la prophylaxie chirurgicale%, traitement des infections intra-abdominales%, et propriétés pharmacocinétiques / pharmacodynamiques, alors que pipéracilline-tazobactam et ticarcilline-clavulanate ont été utilisés chez nos patients pour des infections compliquées ou mixtes comme les abcès intra-abdominaux, l’empyème parapneumonique ou Pseudomonas Par ailleurs, les auteurs ont utilisé une valeur de définition pour la neutropénie de × / L. En comparaison, une étude de cohorte rétrospective chez des patients traités pour ostéomyélite a montré que% des patients traités par pipéracilline pour & gt; jours ont développé une neutropénie Dans cette dernière étude, la proportion de patients avec neutropénie associée à la pipéracilline a probablement été surestimée parce que les auteurs ont utilisé un critère de définition moins stricte pour la neutropénie ANC & lt; × / L L’incidence de neutropénie mesurée dans notre étude se situe donc entre les valeurs rapportées dans ces études. Par exemple, si nous avions utilisé une valeur limite de l’ANC au lieu de, le pourcentage de neutropénie aurait alors été de% et% des groupes pipéracilline-tazobactam et ticarcilline-clavulanate, respectivement OR; % CI, – Il n’y a pas de données publiées sur le rôle possible de l’inhibiteur de la β-lactamase tazobactam dans le développement de la neutropénie De plus, à notre connaissance, aucune autre étude sur la relation entre utilisation de la ticarcilline et neutropénie n’a été publiée. En comparaison avec les résultats rapportés dans la littérature, l’incidence plus élevée de neutropénie que nous avons observée pourrait s’expliquer par la durée moyenne plus longue du traitement observée chez nos patients de l’étude. Le délai moyen de survenue de la neutropénie était de Les épisodes de neutropénie associés au clavulanate de ticarcilline ont été observés après une moyenne de jours de traitement, tandis que le délai de survenue de la pipéracilline-tazobactam était un peu plus court. Il n’y avait pas de différence statistiquement significative dans la durée du traitement. Dans cette étude, il y a quelques limites. Les traitements n’ont pas été randomisés et, par conséquent, nous n’avons peut-être pas prise en compte de toutes les variables pouvant avoir un effet protecteur ou négatif sur le développement de la neutropénie Comme mentionné ci-dessus, il n’a pas été possible d’effectuer la régression logistique multivariée que nous avions prévue, le nombre d’événements étant trop faible. pour corriger la présence de certains facteurs de confusion potentiels. En outre, les données manquantes, en particulier les CBC de suivi, peuvent avoir introduit des biais d’information antifongique.

CONCLUSIONS

À notre connaissance, il s’agit de la première étude évaluant le risque de neutropénie associée à la pipéracilline-tazobactam et le premier décrivant cette réaction indésirable chez les enfants. Les résultats de cette étude suggèrent que le risque de neutropénie est plus élevé lorsque les enfants sont traité avec du pipéracilline-tazobactam qu’avec du ticarcillin-clavulanate. Le Piperacillin-tazobactam doit donc être utilisé avec prudence chez les enfants, en particulier chez les jeunes enfants. Cependant, la pipéracilline-tazobactam peut toujours être utile dans la pratique clinique. Cependant, une évaluation complète des avantages et des risques doit être réalisée chaque fois que l’on envisage d’utiliser la pipéracilline-tazobactam ou toute autre alternative antibiotique porter leurs propres risques

Remarque

Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit rapporté Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués