Traitement de moisissures non aspergillaires chez des patients immunodéprimés, avec un complexe lipidique amphotéricine B

Une évaluation de l’efficacité et de l’innocuité rénale du complexe lipidique amphotéricine B ABLC a été réalisée dans le traitement de patients atteints d’infections fongiques invasives causées par des moisissures autres qu’Aspergillus, sur la base d’une analyse rétrospective des données de l’échange collaboratif de recherche antifongique. Les données de CLEAR pour les patients atteints de zygomycose ont été publiées précédemment plus. La base de données a été interrogée et a donné des résultats pour les patients atteints de fusariose et les patients infectés par d’autres moisissures non-Aspergillus. et un% n = supplémentaire était stable Parmi les patients infectés par d’autres moisissures non-Aspergillus dont les résultats ont pu être évalués,% n = ont été guéris ou améliorés, et un% n = était stable Dans une zone peu guidée, la CLEAR les données indiquent que ABLC peut être un choix de traitement à large spectre efficace pour plusieurs non-invasifs et réfractaires infections à la moisissure gillus

Les infections invasives causées par des moisissures non-Aspergillus nouvelles et émergentes ont augmenté au cours des dernières décennies et sont associées à des taux élevés de morbidité et de mortalité, en particulier chez les patients immunodéprimés . Les infections à moisissures produites par les espèces Fusarium les zygomycètes , bien que plusieurs autres moisissures non Aspergillus, y compris Acremonium species , Scedosporium species , Paecilomyces espèces , Trichoderma species , et les champignons dimorphiques par exemple, Blastomyces dermatitidis , Histoplasma capsulatum [ ,], et Coccidioides immitis , ont également été identifiés comme causant des infections invasives Les infections invasives causées par des moisissures non-Aspergillus peuvent être mortelles, et les options de traitement sont limitées Dans l’environnement clinique actuel d’une population immunodéprimée en expansion, la nécessité pour la gestion précoce agressive est impératif Avancées dans les techniques d’imagerie, les procédures pour obtenir spécim de diagnostic ens, et les techniques de laboratoire ont amélioré notre capacité à identifier ces pathogènes fongiques Cependant, peu d’études ont été menées chez des patients présentant ces infections relativement rares causées par des moisissures non-Aspergillus, pour définir avec précision les schémas thérapeutiques efficaces. de la base de données CLEAR Antifungal Research, qui a accumulé un grand nombre de données rétrospectives qui incluent les résultats du traitement chez les patients atteints de moisissures non-Aspergillus traités avec le complexe antifongique à large spectre amphotéricine B complexe lipidique ABLC, a été interrogé. épidémiologie et mortalité des infections dues aux espèces de Zygomycètes, aux espèces de Fusarium et à d’autres agents pathogènes fongiques sélectionnés traités par ABLC

Epidémiologie et mortalité associées à des moisissures non aspergilleuses sélectionnées

Zygomycètes Les zygomycètes sont devenus une menace pathogène croissante pour les patients immunodéprimés, comme en témoigne un rapport de Marr et al d’une augmentation de l’incidence des infections à Zygomycètes à dans un centre de cancer Zygomycose est une infection agressive, potentiellement mortelle qui est associé à une réponse variable au traitement par l’amphotéricine B AmB et à un taux de mortalité élevé [,,] Plusieurs facteurs, dont les facteurs de l’hôte, l’immunosuppression et la chirurgie, peuvent affecter les résultats chez les patients atteints de zygomycose. être aussi peu que des semaines parmi la majorité des cas mortels de zygomycose En outre, un taux de survie globale de% a été rapporté chez les patients atteints de zygomycose pulmonaire Parmi ces patients, ceux avec des conditions hématologiques se sont particulièrement mal comportés, avec un taux de survie de seulement%, alors que les patients atteints de diabète, les receveurs de greffe d’organe, et les patients sans facteurs prédisposants avaient des taux de survie de% -% Fu sariumspecies Les espèces Fusarium sont des agents pathogènes fongiques du sol qui infectent les plantes, les animaux et les humains Chez les humains immunocompétents, les infections à Fusarium sont le plus souvent associées à des mycoses superficielles de la peau, des ongles et de la cornée. peuvent être mortelles Les caractéristiques morphologiques des espèces de Fusarium sont non spécifiques et souvent imitent les espèces d’Aspergillus Les espèces de Fusarium sont modérément résistantes à la plupart des agents antifongiques, mais un résultat positif est plus probable lorsqu’un agent antifongique efficace est initié tôt pendant le cours. Les patients atteints de tumeurs malignes et les receveurs de greffe de moelle osseuse, en particulier, sont les plus à risque d’infection invasive par Fusarium Parmi les patients ayant développé des infections fongiques graves entre et dans un centre de cancérologie,% ont été infectés par des espèces Fusarium [ ] La mort était directement attribuable à la fusariose chez ces patients% [ De à, dans le même cadre clinique,% de patients avec fusariose disséminée sont morts Un examen des dossiers médicaux dans un centre de cancérologie a révélé que l’incidence des infections à Fusarium chez les patients ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques avait doublé entre , avec une survie médiane associée de seulement quelques jours Autres infections non-Aspergillus Moulds dues à des champignons tels que Scedosporium apiospermum Pseudallerischia boydii, Scedosporium prolificans, et les champignons dimorphiques B dermatitidis, H capsulatum, et C immitis / posadasii émergent également dans les populations de Par exemple, une étude multicentrique menée pour déterminer le spectre et l’impact des infections fongiques chez les transplantés hépatiques et cardiaques atteints de maladie invasive comprenait des pathogènes tels que S apiospermum chez les patients%, Phaeohyphomycètes chez les patients%, et d’autres champignons chez les patients% Les taux de mortalité associés étaient de% / patients pour les non-Aspergill hyalohyphomycose comprenant des infections causées par S apiospermum et provoquées par des espèces Fusarium et% / patients par phaeohyphomycose.Un nombre croissant d’infections dues à des champignons dimorphes endémiques, B dermatitidis et H capsulatum, a été rapporté chez des greffés d’organes solides, de cœur et de rein [,, -] Ces deux pathogènes fongiques sont endémiques en Amérique du Nord , et les receveurs d’allogreffes sont sensibles à l’histoplasmose disséminée, ce qui démontre l’importance de procéder à un examen approfondi de l’exposition des donneurs avant la transplantation. / endadasii est endémique dans le sud-ouest des États-Unis et le nord du Mexique Un rapport de coccidioïdomycose chez les greffés du foie a montré une incidence de% / patients, avec des infections survenant plusieurs mois après la transplantation. traitement antifongique Des études comparatives relativement vastes et fondées sur Cependant, les infections à la moisissure non-Aspergillus, bien que de plus en plus fréquentes, n’ont pas été étudiées de manière comparative. Il a donc été important d’accumuler des données issues de l’expérience clinique sur le terrain. valeur potentielle des traitements pour ces infections rares, graves et parfois réfractaires Le rapport suivant de la base de données CLEAR / ABLC rapporte les résultats de la thérapie ABLC contre les moisissures, dans un contexte «réel»

Méthodes

La base de données CLEAR a été interrogée pour identifier les patients atteints d’infections fongiques non-Aspergillus traitées par ABLC Les méthodes complètes utilisées dans le projet CLEAR pour la collecte et l’analyse des données sont décrites dans l’introduction de ce supplément , y compris les définitions de statut avant traitement avec ABLC, les résultats cliniques, et la toxicité rénaleEn plus de la méthodologie standard, d’autres analyses des résultats du traitement par condition sous-jacente et le site de l’infection ont été réalisées Pour les fins de l’analyse, si & gt; la condition sous-jacente a été indiquée sur le formulaire de rapport de cas, les patients ont été regroupés dans la catégorie principale dans un ordre hiérarchique, comme suit: HSCT, malignité hématologique HM, transplantation d’organe solide SOT, tumeur solide ST, ou d’autres conditions HM plus SOT, maladie pulmonaire obstructive chronique, prématurité, infections autres que le sida, maladie rénale, utilisation de stéroïdes et autres Seuls les sites d’infection invasifs ont été considérés pour l’analyse, et ont été définis comme poumons à un seul site, SNC, sinus, peau ou autre ou poumons disséminés / multiples, plus sinus, SNC et autres, sang, sang et autres, ou d’autres sites disséminés

Résultats

Zygomycètes

L’efficacité et l’innocuité rénale de l’ABLC dans le traitement des patients immunodéprimés atteints de zygomycose, sur la base d’une recherche dans la base de données CLEAR, ont été décrites ailleurs par Larkin et Montero L’âge médian était de plusieurs années. La dose était de mg / kg, – mg / kg, et la durée médiane du traitement était de plusieurs jours. Les conditions sous-jacentes les plus fréquentes étaient le diabète n =, leucémie n =, SOT n = et la greffe de moelle osseuse n = Les sites les plus courants Infection zygomycètes étaient les cavités des sinus n = et les poumons n = les patients peuvent avoir eu & gt; état sous-jacent ou site d’infection La réponse clinique globale favorable à ABLC définie dans l’analyse de Larkin et Montero comme guérie, améliorée et stable pour toutes les conditions sous-jacentes était% / patients guéris,% [/ patients]; amélioré,% [/ patients]; et stable,% [/ patients] Parmi les patients ayant reçu une ABLC en deuxième intention, réfractaire ou intolérante à un traitement antifongique antérieur,% ont eu une réponse favorable Huit% des patients ayant reçu ABLC en première intention et% des patients Larkin et Montero ont estimé que les réponses évaluées des patients étaient indéterminées. Dans les autres analyses discutées dans le présent rapport, les patients dont les réponses étaient indéterminées n’ont pas été considérés comme ayant des résultats qui pouvaient être indéterminés. évalué Si les résultats indéterminés n’avaient pas été inclus dans la population de patients dont les résultats pouvaient être évalués, définis par Larkin et Montero comme une réponse négative, le pourcentage de réponses favorables dans leur rapport aurait été légèrement plus élevé

Espèces de fusarium

Caractéristiques de base Vingt-huit des patients enregistrés dans la base de données CLEAR ont été identifiés comme remplissant les critères d’inclusion pour l’infection par les espèces de Fusarium; de ces patients ont été considérés comme ayant des résultats qui pourraient être évalués L’âge médian était de plusieurs années, et il n’y avait pas de différences apparentes en ce qui concerne la répartition selon le sexe.

Tableau View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques pour les patients enregistrés dans la base de données Collaborative Exchange of Antifongique Research qui ont été infectés par des moisissures non-Aspergillus et traités avec le complexe lipidique amphotéricine B ABLC, en infectant le tableau OrganismTable View largeTélécharger les caractéristiques des patients enregistrés dans l’échange collaboratif de recherche antifongique base de données qui ont été infectés par des moisissures non-Aspergillus et traités avec ABLC complexe de lipides amphotéricine B, par l’organisme infectantNC neutrophiles Nombre absolu de neutrophiles au départ ont varié dans cette cohorte avec les patients infectés par Fusarium [%] avaient ANCs & gt; cellules / mm, [%] avait des cellules ANC – cellules / mm, et [%] avait des ANCs & lt; cells / mm table Les conditions sous-jacentes les plus fréquentes étaient HM n = et allogénique HSCT n = tableau Les principaux sites d’infection primaires étaient les poumons n =, le sang n = et la peau n = tableau

Tableau View largeTéléchargement de diapositives Conditions sous-jacentes chez les patients enregistrés dans la base de données Collaborative Exchange of Antifongiques de recherche infectés par des moisissures non-Aspergillus, en infectant un organismeTable View largeTélécharger des conditions sous-jacentes chez des patients enregistrés dans la base de données Collaborative Exchange of Antifung Research moisissures, en infectant l’organisme

Tableau View largeTélécharger des sites d’infection chez des patients enregistrés dans la base de données Collaborative Exchange of Antifongique Research qui ont été infectés par des moisissures non-Aspergillus, en infectant l’organisme. View largeTélécharger des sites d’infection chez des patients enregistrés dans la base de données Collaborative Exchange -Aspergillus, en infectant des organismes. Le traitement par ABLC ABLC a été administré en traitement de première ligne à% des patients et en traitement de seconde ligne à% des patients. Le statut antérieur des patients traités par ABLC est indiqué dans le tableau; la majorité des patients avaient des infections réfractaires aux antifongiques [%] des patients ou une intolérance avérée aux antifongiques [%] des patients. La dose quotidienne médiane d’ABLC était de mg / kg, – mg / kg / jour, et la dose médiane mg, -, mg tableau Les patients ont reçu ABLC pendant une médiane de jours jours, – joursOutcome Des patients infectés par des espèces de Fusarium dont les résultats ont pu être évalués, les patients% ont été guéris ou améliorés, et% ont été stabilisés après ABLC Six% des patients dont les infections étaient réfractaires à un traitement antifongique antérieur et% des patients qui étaient intolérants à un traitement antifongique antérieur ont été guéris ou améliorés. En fonction des conditions médicales sous-jacentes,% de patients avec HM ont été guéris ou améliorés subi une greffe allogénique de HSCT et% des patients qui avaient précédemment subi SOT ont été guéris ou améliorés

Tableau View largeTélécharger les taux de réponse parmi les patients enregistrés dans la base de données Collaborative Exchange of Antifungal Research infectés par des patients de l’espèce Fusarium dont les résultats ont pu être évalués, par statusTable précédent avec des patients de l’espèce Fusarium dont les résultats ont pu être évalués, les patients avec un ANC normal AN cellules / mm à la fin du traitement ont eu de meilleurs résultats que ceux qui ne l’ont pas, quel que soit le statut des neutrophiles au départ 7% des patients le début et la fin du traitement ont tous deux été guéris ou améliorés, alors que% des patients avec un ANC faible ont présenté un ANC, & lt; cellules / mm au début du traitement mais avec des ANC normales à la fin du traitement ont été guéris ou améliorés Les patients qui étaient neutropéniques à la fin du traitement ont eu de moins bons résultats, quel que soit leur statut neutrophile au début du traitement:% des patients Au début du traitement, les ANC normales devenues neutropéniques étaient guéries ou améliorées, et% des patients neutropéniques au début et à la fin du traitement étaient guéris ou améliorés. Sécurité rénale Tous les patients présentant une fusariose ont été évalués pour leur innocuité. Les valeurs médianes de la créatinine sérique étaient mg ​​/ dL au départ et mg / dL à la fin du traitement. Le doublement des valeurs sériques de la créatinine est survenu chez% des patients infectés par Fusarium, mais aucun patient n’a eu besoin de dialyse. traitement en ligne a doublé les taux sériques de créatinine

Autres moules non-Aspergillus

Caractéristiques de base Quatre-vingt-quatre patients ont été identifiés dans la base de données CLEAR comme étant infectés par «d’autres moisissures», y compris toutes les espèces non-Aspergillus, non-Fusarium et non-Zygomycètes. Les champignons dimorphes: Histoplasma species n =, Espèces de Blastomyces n =, espèces de Coccidioides n =, et espèces de Scedosporium n = L’âge médian des patients infectés par d’autres moisissures était de plusieurs années, et la majorité étaient des hommes%; n = tableau Les conditions sous-jacentes les plus fréquentes chez ces patients étaient SOT n = [%], HM n = [%], et HSCT allogénique n = [%] Au départ, les patients% étaient sévèrement neutropéniques, & lt; cellules / mm,% a un ANC de – cells / mm, et% a un ANC de & gt; cellules / mmTraitement avec ABLC Parmi les patients traités pour des infections avec d’autres moisissures,% ont été traités par ABLC en traitement de première intention; de ces patients avaient une maladie rénale sous-jacente Cinquante et un patients% ont été traités par ABLC en traitement de deuxième intention; Parmi tous ces patients, la dose quotidienne médiane d’ABLC était de mg / kg, – mg / kg / jour, et la dose médiane cumulative était mg, Les patients ont reçu ABLC pendant une période médiane de jours, – jours. Soixante-dix-neuf pour cent des patients infectés par d’autres moisissures ont été évalués pour la réponse à la thérapie ABLC Le taux de réponse global favorable était de% / patients; Les patients% ont été guéris ou améliorés et les patients sont restés stables. Dix-huit% des patients ayant reçu l’ABLC en traitement de première intention ont été guéris ou améliorés. Vingt-neuf pour cent des patients traités par ABLC en deuxième intention ont été guéris ou améliorés. Pour les patients de chaque catégorie de statuts antérieurs Parmi les moisissures les plus importantes, les taux de réussite étaient les suivants: histoplasmose / blastomycose,% de patients; phaeohyphomycose,% de patients; scedosporiose,% de patients; et Scopulariopsis / Paecilomyces, tableau des patients Les taux de réponse guéris ou améliorés pour les maladies sous-jacentes les plus prévalentes étaient les suivants: SOT,% de patients; HSCT allogénique,% de patients; SIDA,% de patients; et HM,% de patients

Tableau View largeTélécharger la diapositive Taux de réponse chez les patients enregistrés dans la base de données Collaborative Exchange of Antifungal Research infectés par d’autres patients dont les résultats ont pu être évalués, par statusTable précédent autres patients atteints de moisissures non-Aspergillus dont les résultats ont pu être évalués, par statut antérieur

Tableau View largeDownload slidePatients enregistrés dans la base de données collaborative Exchange de recherche antifongique qui ont été infectés par d’autres moisissures pathogène fongique, dont les résultats ont pu être évalués, et qui ont répondu favorablement au traitement avec amphotéricine B complexe lipidique Voir en grandDownload slidePatients registered in the Collaborative Exchange of Antifongique Base de données de recherche infectées par d’autres moisissures path pathogènes fongiques dont les résultats ont pu être évalués et qui ont répondu favorablement au traitement par le complexe lipidique amphotéricine B. Les patients infectés par d’autres moisissures ayant des CPN normaux à la fin du traitement ont mieux réussi que les autres. Quel que soit leur nombre de patients de référence Les patients qui avaient des CPN normaux au début et à la fin du traitement avaient un taux de réponse guéri ou amélioré de% / patients. Deux% des patients ayant débuté un traitement avec des ANC faibles recevaient des CPN normaux à la fin du traitement. ou Amélioré les patients qui ont eu de bas ANC au début et au La fin de la thérapie semblait avoir la réponse la plus faible; Les taux médians de créatinine sérique étaient de mg / dL au départ et de mg / dL à la fin du traitement. Cinq patients ont présenté un doublement et les patients ont nécessité l’initiation de la dialyse

Discussion

ygomycètes, la fréquence accrue de telles infections peut être attribuable à plusieurs facteurs contributifs, dont l’augmentation de la survie des patients atteints de la maladie du greffon contre l’hôteIn vitro, les zygomycètes et les champignons dimorphes sont généralement sensibles à AmB , et les espèces de Fusarium sont souvent sensibles à AmB [,, -] Cependant, la sensibilité in vitro ne correspond pas toujours au résultat clinique réel. Néanmoins, AmB reste une considération primordiale pour le traitement de nombreuses moisissures non-Aspergillus [, -] Efficacité Dans le plus grand essai publié pour ABLC, une étude d’urgence portant sur des patients réfractaires ou intolérants à un traitement antifongique et traités par ABLC, un pourcentage de patients atteints de zygomycose a présenté une réponse complète ou partielle au traitement . comme rapporté par Larkin et Montero , ABLC était efficace pour% de patients avec zygomycose enregistrés dans la base de données CLEAR, y compris ceux avec la maladie rénale sous-jacente ou avec un risque élevé de toxicité rénale ABLC était efficace chez les patients qui n’avaient pas reçu de traitement antifongique préalable, ce qui confirme son utilisation comme traitement de première ligne des patients atteints de zygomycose Les données CLEAR précèdent l’utilisation prophylactique du voriconazole récemment adopté Dans les études de microdilution in vitro, les anciens azoles ont démontré une activité limitée contre les espèces de Fusarium Le voriconazole, un agent approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis pour une utilisation chez les patients atteints de fusariose, a été Cliniquement, il a été démontré que la fusariose réagissait au voriconazole et à l’ABLC. Dans une étude chez des patients présentant une fusariose réfractaire ou intolérante au traitement standard, le traitement par le voriconazole a entraîné une activité prometteuse dans des études in vitro et un modèle animal de fusariose. dans une réponse complète ou partielle en% de patients Dans l’expérience initiale de ABLC,% de patients avec fusa Le succès du traitement chez bon nombre de ces patients atteints de fusariose dépend de l’immunoreconstitution, un traitement antifongique efficace pour tout nouvel agent. dans la base de données CLEAR, les résultats du traitement par ABLC pour des moisissures non-Aspergillus émergentes autres que les espèces Zygomycetes et les espèces Fusarium sont également Encouragement Dans l’analyse actuelle des données CLEAR, les patients traités par ABLC en première intention ont obtenu un taux de réponse guéri ou amélioré de% / patients Trente-cinq% des patients infectés par un champignon dimorphe classique Blastomyces, Histoplasma ou Coccidioides espèces ont été guéris ou améliorés Dans l’essai ouvert initial ABLC, Walsh et al similairement En outre, des azoles, tels que le voriconazole et l’itraconazole, ont également montré leur efficacité contre certaines moisissures non-Aspergillus. Dans une étude, des patients infectés par certaines espèces de Scedosporium résistantes à l’AmB ont été traités avec le voriconazole atteint un taux de réponse globale de% ; avec cet agent, le succès peut dépendre de savoir si l’espèce Scedosporium est S apiospermum qui est plus sensible ou S prolificans qui est plus résistante. Dans le présent rapport, il est de nouveau démontré que les espèces Scedosporium sont généralement résistantes aux polyènes. En outre, les infections à Scopulariopsis et à Paecilomyces résistantes aux antifongiques n’ont pas répondu au traitement par ABLC. Dans le cas contraire, diverses infections à moisissures semblaient réagir au traitement par ABLC. Il ressort de ces données que, malgré le large spectre D’autre part, diverses infections à moisissures semblaient réagir à ABLCOverall, les données CLEAR indiquent que l’ABLC est un choix de traitement efficace avec un profil d’innocuité acceptable pour la fonction rénale. pour les patients atteints d’infections invasives dues à des moisissures non-Aspergillus, un domaine dans lequel il y a peu de thérapie Cette conclusion est corroborée par les résultats des plus grandes analyses rétrospectives publiées pour le traitement ABLC, qui incluaient des données sur les résultats des patients atteints de fusariose, zygomycose et autres infections dues à des moisissures non-Aspergillus et à des champignons dimorphes. Le besoin d’une collecte continue et d’une analyse de l’expérience clinique du «monde réel» avec les agents antifongiques disponibles est nécessaire pour obtenir une attente raisonnable de l’infection par certains traitements.

Remerciements

Je reconnais les contributions de D Scott Batty dans ces analyses de la base de données collaborative d’échange de recherches antifongiques. Alice Chu, Kathy Chi-Burris et Gigi Jiang de ProSanos Corporation ont fait une analyse statistique experte. ce manuscritPotentiel de conflits d’intérêts JRP: Conseil consultatif du programme d’échange collaboratif de recherche sur les antifongiques