Traitement par des inhibiteurs de la neuraminidase pour les patients gravement malades atteints de la grippe A H1N1pdm09

Contexte Inhibiteur de la neuraminidase Les médicaments antiviraux NAI peuvent raccourcir la durée de la grippe non compliquée lorsqu’ils sont administrés au début 48 heures après l’apparition de la maladie à des patients externes en bonne santé, mais le moment optimal du traitement efficace pour les patients gravement malades n’est pas bien établi. Les données démographiques et cliniques ont été extraites des dossiers médicaux, en utilisant des formulaires de rapport de cas standardisés. Résultats du 3 avril 2009 au 10 août 2010, 1950 Les cas de pH1N1 hospitalisés en USI ont été signalés. 95% avec l’information disponible, 1676 90% ont reçu un traitement NAI, et 183 10% n’ont pas L’âge médian était de 37 ans, 1 semaine-93 ans, 1473 79% avaient ≥ 1 comorbidité, et 492 26% sont morts. l’apparition des symptômes au début du traitement par le NAI était de 4 jours, 0-52 jours le traitement par NAI était associé à la l: 107 des 183 patients non traités 58% ont survécu, comparé à 1260 des 1676 patients traités 75%; P ≤ 0001 Il y avait une tendance à l’amélioration de la survie chez les personnes traitées au premier traitement par P & lt; 0001 Le traitement initié dans les 5 jours après l’apparition des symptômes a été associé à une amélioration de la survie par rapport à ceux qui n’ont jamais été traités par P & lt; Les patients qui ont commencé un traitement jusqu’à 5 jours après l’apparition des symptômes étaient aussi plus susceptibles de survivre l’apparition peut également transmettre des avantages

Voir le commentaire éditorial de Lee et Ison, aux pages 1205-8. Le virus de la grippe AH1N1pdm09 pH1N1 a été identifié pour la première fois en Californie chez 2 individus atteints de syndrome grippal en avril 2009 et a provoqué une pandémie mondiale qui a été déclarée terminée en août 2010. 3] En avril 2009, le CDPH du Département de la Santé Publique de Californie a lancé une surveillance pour les cas critiques et mortels de pH1N1. La morbidité et la mortalité en Californie étaient élevées, avec 2144 personnes admises dans une unité de soins intensifs et 608 décès dans la pandémie, un traitement antiviral rapide a été recommandé pour les patients atteints de pH1N1 nécessitant une hospitalisation, avec comorbidité associée à une maladie grave ou une maladie compliquée indépendamment de l’état de santé antérieur [4] Les inhibiteurs de la neuraminidase sont les seuls antiviraux pour le traitement de l’infection pH1N1. libération de particules virales de descendance de cellules hôtes infectées Les ions des INA comprennent l’oseltamivir entérique et le zanamivir inhalé [5], l’oseltamivir, le péramivir et le zanamivir, des inhibiteurs expérimentaux de la neuraminidase intraveineuse, ainsi que le zanamivir intraveineux et l’oseltamivir intraveineux offerts par les fabricants pendant la pandémie. Le NAI peut raccourcir la durée de la grippe lorsqu’il est administré tôt dans les 48 heures suivant l’apparition de la maladie à des patients en santé [6]. Le traitement précoce des NAI dans cette population peut également diminuer le développement de complications graves, telles que la pneumonie. et le besoin d’hospitalisation [6-8] Cependant, l’efficacité et le moment optimal du traitement NAI pour les patients gravement malades de la grippe n’ont pas été clairement établis. Dans ce rapport, nous analysons les cas de grippe pH1N1 gravement malades et mortels signalés à la CDPH. traités avec NAI et comparer leur surviva l sur la base du traitement NAI, y compris le moment du début du traitement

Méthodes

Le CDPH a institué des rapports obligatoires pour tous les Californiens hospitalisés ou décédés d’une infection par le virus pH1N1 entre le 3 avril et le 10 août 2009 et pour ceux qui ont nécessité une admission en USI ou sont décédés entre le 11 août 2009 et le 10 août 2010. le patient était un résident de la Californie qui avait des résultats d’une réaction de polymérase en chaîne par transcription inverse; un test RT-PCR d’un échantillon respiratoire indiquant le pH1N1 et hospitalisé dans une unité de soins intensifs présentant des signes et symptômes d’une infection respiratoire aiguë. Les LHJ ont signalé des cas de VRDL aux laboratoires locaux de santé publique, aux laboratoires commerciaux ou aux laboratoires locaux et aux hôpitaux, qui ont ensuite signalé des cas au personnel du CDPH LHJ et du CDPH, qui ont extrait des données sur les caractéristiques démographiques, la présentation clinique et les données cliniques. cours de l’hôpital, les conditions de comorbidité, les résultats de laboratoire et le type, le dosage et les dates des informations sur la date de prélèvement des échantillons respiratoires étaient disponibles pour le sous-groupe de patients dont les échantillons ont été testés au VRDL La co-infection bactérienne secondaire a été définie par isolement Comparaison entre les caractéristiques démographiques, les caractéristiques cliniques et les facteurs de risque sous-jacents Les proportions de létalité ont été déterminées pour: patients ont été comparés aux proportions des patients n’ayant jamais été traités avec des antiviraux. Nous avons comparé la survie des patients traités par jour de traitement avec 1 survie pour tous. patients non traités et, pour explorer l’influence de patients mourant plus tôt dans la maladie, avec 2 survie pour les patients non traités qui ont survécu au moins au jour du début du traitement dans le groupe traité. Le test χ2 a été utilisé pour comparer des variables catégorielles ayant des valeurs élevées. Le test de Wilcoxon à 2 échantillons a été utilisé pour les comparaisons de variables continues. Le test de Cochran-Armitage pour la tendance a été utilisé pour évaluer l’association de la survie avec le délai entre le début des symptômes et le début des symptômes. initiation du traitement antiviral Toutes les analyses ont été réalisées à l’aide du SAS 92 SAS Institute, Cary, NCT. Cette activité a été examinée par le Comité pour la protection des sujets humains de l’État de Californie et a été considérée comme une réponse de santé publique

RÉSULTATS

Caractéristiques cliniques et épidémiologiques

Du 3 avril 2009 au 10 août 2010, 2144 résidents californiens nécessitant des soins intensifs ou décédés d’une infection par le virus pH1N1 ont été signalés. Parmi ces patients, 91% ont été hospitalisés en USI et 194 9% sont décédés en dehors de l’hôpital. de 1859 95% des patients hospitalisés avaient des informations disponibles sur le traitement antiviral; parmi ceux-ci, 1676 90% ont été traités avec des IPN et 183 10% ne l’ont pas été. Les caractéristiques démographiques et cliniques des 1859 patients gravement malades hospitalisés sont présentées dans le Tableau 1 L’âge médian était de 37 ans, 1 semaine-93 ans, 1473 79% avaient un problème comorbide considéré par le Comité consultatif sur les pratiques d’immunisation [5] pour augmenter le risque de grippe sévère, et 492 26% sont morts en comparant les 1676 patients ayant reçu un traitement NAI aux 183 patients non traités, NAI les patients traités étaient plus jeunes, 36 ans vs 44 ans; P = 011 Il n’y avait pas de différence significative entre les patients traités par NAI et les patients non traités en ce qui concerne la proportion globale avec un comité consultatif sur les pratiques de vaccination comorbide, bien que les patients traités avec NAI avaient une prévalence plus faible de maladies métaboliques P = 03 et une prévalence plus élevée de la grossesse P = 02 Il n’y avait pas de différence significative chez les patients traités par NAI par rapport aux patients non traités en ce qui concerne le développement de complications cliniques telles que pneumonie, septicémie, insuffisance rénale aiguë ou infection bactérienne secondaire ou nécessité pour la ventilation mécanique Les durées médianes du début des symptômes à l’admission à l’hôpital et à l’admission aux soins intensifs étaient respectivement de 3 jours, 0-42 jours et 0 jours, 0-13 jours. La durée médiane d’hospitalisation des survivants était de 9 jours. intervalle, 1-238 jours; cependant, les patients traités par le NAI avaient une durée médiane d’hospitalisation plus longue 10 jours [extrêmes, 1-238 jours] que les patients non traités par le NAI 6 jours [extrêmes, 1-94 jours]; P & lt; 0001

dose oseltamivirb, k … NA 278/1671 17 NA Traités avec oseltamivir et autres antiviraux, … NA 141 8 NA Traités avec des antiviraux autres que l’oseltamivirn … NA 5 & lt; 1 so Détails de l’hospitalisationb Ventilation mécanique 1052/1700 62 103/174 59 949/1526 62 NS Durée du séjour à l’hôpital, jours, intervalle médian 9 1-238 6 1-94 10 1-238 <1 0001 Délai entre l'apparition des symptômes et l'admission à l'hôpital, jours, plage médianeb 3 0-42 2 0-32 3 0-42 016 Temps écoulé entre l'admission à l'hôpital et les soins intensifs, jours, intervalle médian 0 0-13 0 0-4 0 0-13 NS Caractéristique Toutes hospitalisées avec information antivirale n = 1859 Jamais traitées n = 183 Traitement de l'inhibiteur de la neuraminidase reçu n = 1676 P Démographie Sexe féminin 893 48 78 43 815 49 NS Âge, années, intervalle médian 37 002-93 44 002-92 36 002-93 0109 Race / ethnicitéb NS Hispanique 764/1772 43 80/178 45 684/1594 43 Blanc, non Hispanique 628/1772 35 62/178 35 566/1594 36 Asiatique / Insulaire du Pacifique 169/1772 10 12/178 7 157/1594 10 Noir, non hispanique 146/1772 8 21/178 12 125/1594 8 Autre 53/1772 3 2/178 1 51/1594 3 Amérindien 12 / 1772 & lt; 1 1/178 1 11/1594 & lt; 1 Inconnu 87 5 82 ACIP comorbid conditionsb, c Toute comorbidité ACIP 1473/1857 79 150/183 82 1323/1674 79 NS Maladie cardiaque chronique 358/1835 20 42/180 23 316/1655 19 NS Maladie pulmonaire chronique 786/1830 43 83/181 46 703/1649 43 NS Asthme 454/1830 25 37/181 20 417/1649 25 NS Maladie métaboliquef 598/1840 33 72/182 40 526/1658 32 0322 Diabète sucré 413/1840 22 50/182 27 363/1658 22 NS Maladie rénale 210/1840 11 28/182 15 182/1658 11 NS Neurologique dysorderg 389/1836 21 37/182 20 352/1654 21 NS Conditions immunosuppressives 324/1845 18 38/182 21 286/1663 17 NS Enceinte 72/887 8 1/78 1 71/809 9 0206 Obesityi 597/1422 42 62/137 45 535/1285 42 BMI NS 40 223/597 37 27/62 44 196/535 37 NS Complications cliniques Pneumonie / SDRA 1411 76 137 74 1274 76 NS Sepsis 565 30 56 31 509 30 NS Insuffisance rénale aiguë 107 6 8 4 99 6 NS Embolie pulmonaire 4 & lt; 1 0 4 & lt; 1 NS Infection bactérienne secondairej 188 10 17 9 171 10 NS Décès 492 26 76 42 416 25 & lt; 0001 Détails du traitement antiviral Temps entre l'apparition des symptômes et le traitement antiviral, jours, gamme médiane ... NA 4 0-52 NA Durée de traitement antiviral, jours, gamme médiane ... NA 5 0-32 NA Traité avec oseltamivirb ... NA 1671 100 NA Reçu oseltamivirb à double dose, k ... NA 278/1671 17 NA Traité avec oseltamivir plus d'autres antiviraux ... NA 141 8 NA Traitée avec des antiviraux autres que l'oseltamivir ... NA 5 & lt; 1 NA Détails de l'hospitalisationb Ventilation mécanique 1052/1700 62 103/174 59 949/1526 62 NS Durée du séjour à l'hôpital, jours, plage médiane 9 1-238 6 1-94 10 1 -238 & lt; 0001 Ti moi de l'apparition des symptômes à l'admission à l'hôpital, jours, intervalle médianb 3 0-42 2 0-32 3 0-42 016 Temps écoulé entre l'admission à l'hôpital et les soins intensifs, jours, intervalle médian 0 0-13 0 0-4 0 0-13 Données NS sont Non ou proportion% de patients, sauf indication contraire. Abréviations: ACIP, Comité consultatif sur les pratiques d'immunisation; SDRA, syndrome de détresse respiratoire aiguë; IMC, indice de masse corporelle; Unité de soins intensifs, unité de soins intensifs; NA, non applicable; NS, non significatifa Défini comme patients cas ayant reçu au moins 1 dose d'un médicament antiviral inhibiteur de la neuraminidaseb Comprend les patients avec une information connue seulement Les conditions énumérées ne s'excluent pas mutuellement en raison de la présence chez plusieurs patients de maladies chroniques sous-jacentesd Comprend les artères coronaires, insuffisance cardiaque congestive, cardiopathie congénitale, arythmie ou autres maladies cardiaques inconnues Comprend l'asthme, l'apnée obstructive du sommeil, la bronchopneumopathie chronique obstructive ou d'autres maladies pulmonaires chroniques inconnues. Comprend le diabète, les maladies rénales, l'insuffisance rénale chronique et l'insuffisance rénale terminale. hémodialyse, dialyse péritonéale continue ambulatoire, hypothyroïdie, ou d'autres maladies métaboliques inconnuesg Comprend trouble épileptique, paralysie cérébrale / retard de développement, ou d'autres troubles neurologiquesh Comprend les médicaments immunosuppresseurs, le cancer, la chimiothérapie, le virus de l'immunodéficience humaine / syndrome immunodéficitaire acquis, la leucémie, lupus e Rythematosus, transplant, ou autres immunosuppresseurs inconnusi Obésité seulement comptée pour ceux avec des données d'IMC disponibles, adultes âgés de plus de 20 ans et femmes qui ne sont pas enceintesj Comprend Staphylococcus aureus de tous les profils de susceptibilité, streptocoque du groupe A, Streptococcus pneumoniae, Gram négatif rods, et autres bactériesk La dose double d'oseltamivir chez l'adulte est de 150 mg toutes les 12 heuresl Défini comme patients cas ayant reçu au moins 1 dose d'oseltamivir et au moins 1 dose d'un autre inhibitorm neuraminidase. Cent quarante et un patients ont été traités avec oseltamivir plus d'autres médicaments antiviraux, y compris le peramivir intraveineux 55, le zanamivir 21 inhalé, la rimantadine 26, l'amantadine 41, la ribavirine 1 et l'acyclovir 4n Cinq patients non traités par oseltamivir ont été traités par zanamivir 2, zanamivir 1 par voie intraveineuse, peramivir 1 ou une combinaison de peramivir, d'amantadine et de ribavirine 1View Large

Traitement NAI et survie

Parmi les 1 676 patients ayant reçu un traitement NAI, 1671 997% ont reçu de l’oseltamivir et 5% ont reçu d’autres schémas NAI qui ne comprenaient pas l’oseltamivir. Les schémas thérapeutiques variaient considérablement selon le dosage et la durée, y compris 278 17% ayant reçu une double dose d’oseltamivir 150 mg toutes les 12 heures et 141 8% qui ont reçu l’oseltamivir plus un autre agent antiviral Le délai médian entre le début des symptômes et le début du traitement par le NAI était de 4 jours, 0-52 jours, et la durée médiane du traitement NAI était de 5 jours intervalle, 0-32 jours Le traitement par NAI était associé à la survie: 1260 75% des 1676 cas traités par les IPN ont survécu, comparativement à 107 58% des 183 patients n’ayant pas reçu d’IPN. P ≤ 0001 Cas traités plus tôt dans leur IPN la maladie avait une proportion plus élevée de test de survie pour la tendance, P & lt; 0001; Figure 1 Ces tendances ont également été observées dans les sous-groupes d’enfants âgés de 0 à 17 ans P = 01, les femmes enceintes P = 03, et les adultes souffrant d’obésité P & lt; 0001

Figure 1View largeTéléchargement Comparaison de survie des patients gravement malades atteints de grippe AH1N1pdm09 en Californie, avec et sans traitement antiviral, avril 2009-août 2010 aInclus tous les cas avec des informations thérapeutiques connues, que la date d’apparition des symptômes ou le début du traitement antiviral soit connue bEn utilisant “Jamais traité” comme groupe de référence, la proportion de patients qui ont survécu au traitement ces jours-là est significativement plus élevée, à P & lt; 05 Le cDay 0 est défini comme la date d’apparition des symptômes d Le test Cochran-Armitage de la tendance a été utilisé pour évaluer le délai entre l’apparition des symptômes et le début du traitement antiviral et de la survie P & lt; 0001 Les barres d’erreur représentent des intervalles de confiance à 95 %Figure 1Voir grandDownload slideSurvival de comparaison des patients gravement malades atteints de grippe AH1N1pdm09 en Californie, avec et sans traitement antiviral, avril 2009-août 2010 aInclus tous les cas avec des informations thérapeutiques connues, que la date du symptôme l’apparition ou le début du traitement antiviral était connu. En utilisant “Jamais traité” comme groupe de référence, la proportion de patients qui ont survécu lorsqu’ils ont été traités ces jours-ci est significativement plus élevée, à P & lt; 05 Le cDay 0 est défini comme la date d’apparition des symptômes d Le test Cochran-Armitage de la tendance a été utilisé pour évaluer le délai entre l’apparition des symptômes et le début du traitement antiviral et de la survie P & lt; 0001 Les barres d’erreur représentent des intervalles de confiance de 95%. Comparés à tous les patients non traités, les patients ayant reçu un traitement par NAI jusqu’à 5 jours après l’apparition des symptômes étaient plus susceptibles de survivre à un traitement par P & lt; 05 pour chaque jour 0-5; Figure 1 Comparativement aux patients non traités qui ont survécu au moins jusqu’au lendemain de l’apparition des symptômes lorsque les IPN ont été administrés aux personnes traitées, les patients ayant reçu des inhibiteurs de la NAI jusqu’à 4 jours après l’apparition des symptômes étaient plus susceptibles de survivre. 05 pour chaque jour 0-4

DISCUSSION

Enfin, un examen de 308 cas d’infection par le virus H5N1 de la grippe aviaire hautement pathogène de 12 pays a suggéré une augmentation de la survie lorsque le traitement par l’oseltamivir a commencé 6 à 8 jours après l’infection par le virus H5N1. apparition de la maladie [25] Notre étude élargit les données existantes en analysant le plus grand nombre de patients gravement malades présentant une infection par le virus pH1N1 signalés à ce jour et en examinant la survie des patients ayant reçu un traitement retardé par le NAI. probabilité de survie, comme d’autres l’ont signalé pour la grippe saisonnière, pH1N1 et la grippe A H5N1 [12, 15, 23, 25, 26]; Bien que les chiffres soient plus faibles, ces tendances ont également été observées chez les enfants et les femmes enceintes. Notre étude observationnelle a montré que la sévérité clinique des groupes traités et non traités était variable car nous n’avons pas randomisé le traitement et n’avons pas pu mesurer correctement la gravité de la maladie. Dans l’analyse, les patients non traités peuvent avoir été, en moyenne, moins gravement malades que les patients traités par NAI, leur hospitalisation moyenne étant plus brève. la décision de traiter avec les ICN peut avoir été influencée par la perception de la sévérité de la maladie par le clinicien Bien que ces limites et biais potentiels réduisent notre capacité à définir une fenêtre thérapeutique précise, une proportion plus élevée de patients gravement malades ou morts du virus pH1N1 et qui ont commencé les IPN dans les 5 jours après l’apparition des symptômes, comparativement à ceux qui n’ont jamais été traités, et une proportion plus élevée de ceux qui ont commencé les INA dans les 4 jours après l’apparition des symptômes. début de traitement dans le groupe traité Nos résultats n’excluent pas la possibilité que le traitement NAI commencé même plus tard dans la maladie peut encore être bénéfique Des limitations supplémentaires sont importantes à noter Il y avait probablement une sous-déclaration des cas d’infection par le virus pH1N1 pour analyser d’autres modalités de traitement ou des complications cliniques qui peuvent avoir les résultats affectés malgré le traitement avec les ICN; par exemple, des tests systématiques de coïnfection bactérienne n’ont pas été réalisés pour tous les cas. Bien qu’il soit possible que certains de ces patients aient été infectés par des virus pH1N1 résistants à l’oseltamivir, seulement 9 des 2260 patients pH1N1 testés en Californie durant cette période de surveillance ont été infectés. Par conséquent, nos résultats reflètent probablement le traitement de patients atteints d’une infection par le virus de la grippe sensible à l’oseltamivir. Enfin, les résultats s’appliquent aux patients gravement malades; Environ 10% des 2144 cas d’infection par le virus pH1N1 déclarés à la CDPH sont décédés à la maison. Il est possible que ces patients décédés à domicile soient moins susceptibles d’avoir reçu un traitement antiviral. Raisons pour lesquelles ces décès à domicile n’ont pas été traités, y compris des symptômes plus légers lors de la présentation par rapport à ceux qui ont été hospitalisés, le manque d’accès aux soins, les différences culturelles dans le comportement de recherche de santé ou la présence L’efficacité et le moment optimal des médicaments NAI chez les patients hospitalisés atteints de la grippe n’ont pas été adéquatement évalués dans des essais randomisés contrôlés par placebo Directives actuelles qui recommandent fortement un traitement antiviral dès que possible [5] pour les patients hospitalisés avec la grippe font conduire pl En outre, les résultats optimaux autres que la survie pour l’évaluation de l’efficacité antivirale chez les patients gravement malades ne sont pas réglés [27] Néanmoins, nos résultats complètent les données d’observation existantes sur l’efficacité du traitement antiviral initial avec les ICN. Ils ont fourni des données suggérant que l’initiation du traitement NAI dans les 5 jours suivant l’apparition des symptômes améliore la survie. Le délai médian entre l’apparition des symptômes et l’hospitalisation chez nos patients était de 4 jours, suggérant que l’initiation des ICN est critique. En raison de la possibilité que les patients non traités soient moins gravement malades que les cas traités dans notre étude, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour savoir si un traitement par NAI au-delà de 5 jours après l’apparition des symptômes peut également transmettre étude supplémentaire de l’influence sur la survie d’autres certains aspects du traitement de l’IADO, tels que la durée du traitement, l’efficacité d’un dosage plus élevé et les schémas thérapeutiques combinés, sont également mérités

Remarques

Remerciements Nous remercions les Drs Kathleen Harriman, Julie Vaishampayan, James Watt et Gilberto Chavez pour leur critique et leurs commentaires utiles. Nous ne pouvons pas tous les nommer, nous remercions chaleureusement les cliniciens de toute la Californie et tout le personnel des départements de santé locaux de Californie pour leur diligence. a travaillé pour aider à acquérir l’information épidémiologique et clinique et a veillé à ce que ces cas ont été signalés au Département de la Santé Publique de Californie.Disclaimer Les constatations et conclusions de ce rapport sont celles des auteurs et ne représentent pas nécessairement la position officielle des Centers for Disease Control Prévention Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit signalé Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent comme pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués