Transplantation fécale de microbiote: une mise à jour pratique pour le spécialiste des maladies infectieuses

Transplantation de microbiote fécale FMT a été montré pour être une modalité thérapeutique supérieure pour le traitement de l’infection récurrente Clostridium difficile RCDI Récemment, la Food and Drug Administration américaine a déterminé que les selles humaines devraient être classées comme agent biologique et son utilisation devrait être réglementée pour assurer le patient En conséquence, la FDA a déterminé que les prescripteurs de FMT doivent détenir un permis de recherche de drogue nouvelle autorisé approuvé pour administrer la FMT dans le but de mener des recherches ou de traiter toute condition gastro-intestinale autre que RCDI bien qu’une IND ne soit pas requise pour traiter la RCDI, une IND est fortement encouragée et pourrait éventuellement être nécessaire Cet article fournit des conseils étape par étape aux spécialistes des maladies infectieuses sur la façon de naviguer les exigences réglementaires et d’obtenir une IND avec succès avant qu’ils puissent commencer à utiliser FMT dans le cadre de leur pratique clinique

Clostridium difficile, diarrhée, récidive, transplantation de microbiote fécalL’incidence, la morbidité, la mortalité et les coûts de l’infection par Clostridium difficile CDI ont augmenté régulièrement au cours de la dernière décennie, et le CDI est maintenant la principale infection nosocomiale aux États-Unis. de CDI aux États-Unis a été estimé à des cas par an, avec – les décès associés et les coûts annuels dépassant milliards $ Comme les taux de tous les CDI ont augmenté, le taux de cas difficiles à traiter, y compris CDI RCDITLe côlon microbiotique est un écosystème complexe et interdépendant qui accomplit de nombreuses tâches. La défense contre l’invasion par des espèces bactériennes exogènes souvent appelées «résistance à la colonisation» est particulièrement importante L’homéostasie de la flore intestinale indigène est facilement perturbée par l’administration d’antibiotiques. , qui perturbe et réduit la diversité bactérienne, une condition connue sous le nom de dysbiose Si le patient est exposé à C diffi cile pendant une période de dysbiose, la résistance à la colonisation peut ne pas être assez robuste pour prévenir la prolifération de C difficile

RCDI

RCDI est défini comme un épisode de C difficile qui se produit des semaines ou moins après le début d’un épisode initial de CDI résolu avec ou sans traitement Pendant les périodes de dysbiose intestinale, les spores de C difficile qui persistent de l’infection initiale peuvent germer en végétative. Le traitement conventionnel par le métronidazole ou la vancomycine a l’effet indésirable d’altérer davantage le microbiote colique, augmentant ainsi la susceptibilité à la récidive ou à la réinfection. La RCDI peut se transformer en une maladie chronique récalcitrante avec des épisodes répétés d’infection qui se poursuivent. mois ou années, menant à l’utilisation persistante d’antibiotiques, la colectomie, les hospitalisations répétées, et même la mort

THÉRAPIE MICROBIOTA FECALE

Les traitements conventionnels pour la RCDI étaient auparavant limités au métronidazole et à la vancomycine Les tentatives de restauration de la flore indigène et de résolution de la dysbiose colique ont pris la forme de probiotiques, de prébiotiques et de FMT de microbiote fécal dans lesquels un écosystème sain est transplanté directement dans le côlon. Bien que ces processus n’aient pas été directement comparés dans les essais cliniques, des données récentes soutiennent l’utilisation de la FMT comme méthode la plus rapide pour traiter efficacement les personnes atteintes de RCDI et restaurer le microbiome colique La première utilisation de la FMT chez l’homme remonte à une série de cas Jusqu’à présent, les lavements de rétention étaient la technique la plus courante pour la FMT. Cependant, des méthodes alternatives ont subséquemment inclus la perfusion fécale via le tube nasoduodénal, le tube rectal et la coloscopie en . À cette époque, une variété de méthodes pour la livraison FMT sont utilisés dans le monde entier Aucune méthode n’a encore été démontrée pour être clairement su Période au cours des autres Parmi les cas signalés à ce jour, la FMT a démontré une réponse rapide et un taux de guérison supérieur à%, avec un taux d’événements indésirables significatif négligeable, quel que soit le trajet

LES INDICATIONS

Dans, un groupe de travail multispécialité a défini les indications primaires pour FMT pour inclure ce qui suit: CDI récidivante ou récidivante: ○ Trois épisodes ou plus de CDI légère à modérée et échec de conicité de la semaine avec la vancomycine avec ou sans antibiotiques alternatifs ○ Au moins des épisodes d’ICD qui entraînent une hospitalisation et sont associés à une morbidité significative. ICD modérée ne répondant pas au traitement standard vancomycine ou fidaxomicine pendant au moins une semaine. Sevrage et peut-être même un ICD fulminant sans réponse au traitement standard après les heures.Dans tous les cas, il faut de la sévérité et du rythme de l’ICD du patient pour décider si l’utilisation précoce de la FMT est appropriée pour prévenir la détérioration clinique ultérieure Les détails concernant la sélection des donneurs, le dépistage, la préparation des échantillons et les détails d’administration ont été publiés précédemment.

RÈGLEMENTS FÉDÉRAUX

La Food and Drug Administration des États-Unis a l’obligation légale de superviser l’utilisation de toute substance destinée à prévenir, traiter ou guérir toute maladie ou condition Avec des rapports d’utilisation croissante de FMT pour RCDI, le Centre d’évaluation et de recherche biologiques de la FDA a statué en automne que les excréments humains constituent une drogue, tel que défini dans la section i de la Loi sur le service de santé publique [USC i] et la section g de la Loi fédérale sur les aliments, drogues et cosmétiques [USC g] Naturellement, les pharmaciens hospitaliers ont presque unanimement considéré cela comme un développement indésirable. En février, la FDA a annoncé que FMT n’avait pas encore été approuvé par l’agence. pour toute indication clinique spécifique, il s’agissait d’un agent expérimental qui obligeait les fournisseurs à détenir un permis de mise sur le marché d’un nouveau médicament expérimental. La FDA et stitutes of Health a ensuite convoqué un atelier public en mai pour aborder les questions scientifiques et réglementaires entourant l’utilisation de FMT, et la décision a été confirmée. Peu de temps après, l’IDSA a créé un autre groupe de travail FMT composé de parties intéressées au sein de la FMT. L’IDSA, l’American Gastroenterological Association et l’American College of Gastroenterology Sous l’égide de l’IDSA, ce groupe de travail a demandé à la FDA d’assouplir son application, étant donné la complexité des demandes d’IND et son fardeau pour les médecins traitant des patients gravement malades. patients En conséquence de ces efforts, la FDA a annoncé en juin son intention d’exercer son pouvoir discrétionnaire concernant les demandes d’IND pour l’utilisation de la FMT dans le traitement de cas individuels de RCDI. Dans ces cas, une IND est encouragée mais pas nécessaire. agence, cette décision a éliminé le besoin d’un IND pour traiter le péché à condition que tous les destinataires de la FMT signent un formulaire de consentement éclairé stipulant clairement que la procédure est expérimentale et décrivant tous les risques potentiels. Cependant, une IND pour l’utilisation de la FMT est toujours requise pour le traitement d’autres infections le but de la recherche À l’avenir, le soutien des membres de l’IDSA sera disponible sur wwwidsocietyorg. Le site Web contiendra des liens en ligne vers les formulaires de la FDA, et; Protocole FMT; et des modèles de consentement éclairé ainsi qu’une carte géographique des sites du fournisseur de la FMT avec les coordonnées à travers les États-Unis et le Canada

PROCESSUS IND

Quelle IND devrait être classée et par qui?

Aux États-Unis, une demande d’IND devrait être déposée chaque fois que des études cliniques sont prévues pour un nouveau médicament / FMT biologique chez l’humain. Un clinicien / investigateur peut déposer les types d’IND suivants pour l’utilisation de la FMT: Une IND d’urgence peut être soumise si la situation ne permet pas de soumettre une demande d’IND, pour des patients individuels qui ne répondent pas aux critères d’un protocole d’étude existant ou si un protocole d’étude approuvé n’existe pas. Cette option est attrayante pour les médecins qui soignent des patients gravement malades ou qui prévoient sur l’exécution FMT très rarement des conseils de la FDA sur cette forme de IND peuvent être trouvés à: http://www.fdagov/ regulatoryinformation / guidances / ucmhtmUn traitement élargi d’accès IND peut être soumis pour les thérapies expérimentales qui se révèlent prometteuses dans les essais cliniques pour sérieux ou immédiatement conditions mettant la vie en danger Cette option devrait être utilisée par les cliniciens / investigateurs qui prévoient de traiter plus de quelques patients avec RCDI. , que cette IND n’est pas encore autorisée pour les personnes âgées de & lt; des années en raison du manque de données disponibles pour soutenir son utilisationUn chercheur IND de recherche est soumis par un enquêteur avec ou sans enquêteurs qui initie et mène l’enquête et sous la direction duquel la FMT est administrée ou dispensée immédiatement Cette option devrait être utilisée si les données recueillies sur les patients inscrits dans le protocole doivent être utilisés plus tard pour la recherche. Cette IND devrait également être déposée si FMT est destiné à être utilisé pour une condition autre que RCDI

Comment postuler pour un IND

Toutes les demandes d’IND réussies requièrent les éléments suivants: un promoteur, un protocole de traitement comprenant un formulaire de consentement éclairé détaillé, une approbation de l’IRB par un comité d’examen institutionnel local et des formulaires FDA dûment complétés; devrait être envoyé à l’adresse suivante: Administration des aliments et des médicaments, Centre d’évaluation et de recherche sur les médicaments, Salle des documents sur les produits biologiques thérapeutiques, -B Ammendale Road, Beltsville, MD – Pour plus de détails: http: // wwwfdagov / drugs / developmentapprovalprocess / howdrugsaredandandapproved / approvalapplications / investigationalnewdrugindapplication / ucmhtm

Parrainer

Toutes les demandes d’IND nécessitent un parrain et, dans le cas de FMT, consisteraient en la personne qui dépose la demande. Il ne peut y avoir qu’un promoteur pour une IND, et le promoteur a des responsabilités spécifiques décrites dans la sous-partie D du CFR. De plus amples détails peuvent être trouvés à: http://www.accessdatafdagov/scs/cdrh/cfdocs/cfcfr/FCRSearchcfmCFRPart = & amp; showFR = & amp; subpartNode =: Les commanditaires sont responsables de la sélection des enquêteurs qualifiés, en leur fournissant les informations dont ils ont besoin pour mener une l’enquête est menée correctement, en veillant à ce que l’enquête soit menée conformément au plan et aux protocoles contenus dans l’IND, et en veillant à ce que la FDA et tous les investigateurs participants soient rapidement informés des nouveaux effets indésirables ou des risques associés aux drogue Le promoteur est tenu de surveiller les progrès de toutes les enquêtes menées dans le cadre de l’IND, y compris l’examen et l’évaluation des les preuves relatives à la sécurité et à l’efficacité du médicament et les discussions importantes avec la CISR, qui doivent être communiquées rapidement au FDAT. Les formulaires décrits ici sont requis lorsqu’une demande d’IND est soumise. Chaque formulaire doit être soumis en trois exemplaires originaux et photocopies acceptables. ce qui suit, nous fournissons un langage suggéré pour l’achèvement de chaque formulaire

Formulaire: Décrit le titre et le but du projet de recherche FMT

Avec un traitement standard Plus récemment, un essai ouvert, randomisé et contrôlé comparant directement la FMT à deux régimes antibiotiques différents a clairement démontré la supériorité de la FMT chez les patients présentant un ICD récidivant »Brochure de l’investigateur de la partie: Création d’une brochure le demandeur envisage de mener l’étude sur plusieurs sites, et une copie devra être soumise avec l’IND à la FDA Une brochure n’est pas requise pour les IND d’urgence Le but de la brochure est de fournir aux enquêteurs impliqués dans l’essai les informations nécessaires participer et inclure – au lieu du protocole de traitement, si désiré – un bref résumé, une introduction, un historique de la maladie, un résumé des données d’innocuité et d’efficacité connues, une description du produit, des indications proposées, un schéma posologique, de l’administration planifiée, la description de la technique d’instillation, et d’autres informations sur l’essai clinique, c.-à-d., les données à recueillir, le temps Points, paramètres et autres informations similaires La brochure devrait être revue chaque année et révisée si nécessaire pour inclure toute nouvelle information pertinente. Protocoles de parties Section a, Protocole d’étude: Cette section exigera la présentation du protocole d’étude lui-même Le protocole doit fournir des informations détaillées sur le patient et procédures d’évaluation et d’évaluation des donneurs Des directives ont déjà été publiées et peuvent être utilisées comme modèle. Le protocole doit inclure des informations détaillées concernant la collecte et la manipulation des matières fécales, les méthodes de préparation de l’échantillon fécal ainsi que la dose, et la durée de l’administration Les détails concernant les points finaux, par exemple la résolution de la diarrhée, la conversion en test négatif du C difficile par dosage des toxines et / ou amplification en chaîne par polymérase et le suivi à long terme des patients traités doivent également être inclus. formulaire pour recueillir des données, le formulaire doit être inclus avec l’application INDLe protocole m inclure une description des risques associés à la FMT, y compris ceux qui n’ont pas encore été signalés, p. ex antidote. perforation intestinale, septicémie, transmission d’un agent infectieux du donneur Si le protocole comprend l’endoscopie, les risques associés à ces Un formulaire de consentement éclairé comprenant un langage spécifique expliquant que la FMT est une procédure expérimentale pouvant être associée à des risques potentiels définis doit également être inclus dans la demande d’IND. Le protocole doit comporter une section détaillant les effets indésirables potentiels que le clinicien / investigateur prévoit La plupart des protocoles devraient décrire les EI spécifiques au départ et solliciter des EI potentiels lors des visites de suivi; Toutefois, les EI non sollicités que les patients volontaires doivent enregistrer doivent également être enregistrés. Tous les EI documentés doivent être signalés à la FDA en temps voulu – dans les jours civils pour les EI graves, par exemple, décès, maladie nécessitant une hospitalisation. trouvé à: http: // wwwfdagov / downloads / BiologicsBloodVaccines / GuidanceComplianceRegulatoryInformation / Guidances / UCMpdfLe sponsor doit surveiller tous les patients inscrits pour les EI, tenir des registres documentant les EI, et périodiquement au moins annuellement examiner et analyser les données pour la preuve des tendances. devrait être soumis à la FDA en cas d’effets indésirables graves et inattendus, d’occurrence accrue de réactions indésirables graves suspectées par rapport à celles listées dans le protocole ou lorsque d’autres études suggèrent un risque significatif pour les humains traités par la fièvre aphteuse. à la CISR locale De plus, les rapports annuels de sécurité doivent être soumis à la Le rapport devrait inclure une description et la fréquence des EI observés, le nombre / pourcentage de patients ayant présenté une rechute au cours des premières semaines suivant la FMT, et le nombre / pourcentage de patients ayant eu besoin de cours supplémentaires de FMT. Par exemple, Comité de sécurité et de surveillance des données, fréquence de l’examen des données. Le clinicien devra soumettre le protocole à l’examen de l’IRB. Certification de l’approbation de l’IRB locale du protocole de traitement doit accompagner l’application. peut être complété en remplissant le formulaire, qui est abordé dans la section suivante Cependant, il peut être conseillé de soumettre à la fois la certification IRB locale ainsi qu’un formulaire complété voir ci-dessousPartie Chimie, Fabrication, et Données de Contrôle: Ceci nécessite une brève description de matériel de donneur Un exemple de langage approprié comprendrait des déclarations sur l’hétérogénéité des selles humaines d’une personne à l’autre; cependant, les selles humaines sont principalement constituées de bactéries et de données sur l’eau et la pharmacologie de l’eau. Cette section devrait inclure une déclaration des risques potentiels associés à la FMT. Cependant, il faut souligner que le risque global est faible et qu’aucune complication n’a été signalée à ce jour.

Formulaire: Description des enquêteurs et de l’établissement de traitement parrain

Ce formulaire doit comprendre des informations détaillées sur le chercheur principal et les sous-enquêteurs, ainsi que sur l’hôpital, la clinique et le cabinet médical responsable de l’enquête. Le nom et l’adresse de la CISR locale ayant approuvé le protocole de traitement doivent être inclus. sous formulaire partie est disponible sur: http: // wwwfdagov / downloads / AboutFDA / ReportsManualsForms / Formulaires / UCMpdf

Formulaire: Essais cliniques Certification de conformité

Le titre VIII exige qu’une demande d’IND soit accompagnée d’un certificat attestant que toutes les exigences applicables du Public Health Service Act USC § j ont été satisfaites. Cette exigence peut être remplie en remplissant et en soumettant un formulaire FDA avec les formulaires FDA. Toutefois, à la suite de la publication des résultats des essais cliniques de la FMT, cela pourrait modifier les futurs problèmes de FMT qui font actuellement l’objet de recherches dans la communauté médicale et / ou qui sont discutés par le groupe de travail FMT établi par la FDA comprend les éléments suivants: Création de «banques de selles» nationales ou régionales – dépôts de selles, y compris des aliquotes de selles congelées, prélevés sur des donneurs bien définis et sélectionnés L’emplacement le plus approprié pour une banque de selles et comment un tel programme devrait être financé est actuellement inconnuEtablissement d’un registre national FMT; Cependant, aucune décision ferme n’a encore été prise concernant la localisation, le financement ou la maintenance d’un tel registre. Commercialisation de produits de selles Plusieurs sociétés de recherche biologique privées sont actuellement en phase et essais cliniques comparant des selles humaines prélevées sur des donneurs bien définis et triés. antibiothérapie Il faudra probablement plusieurs années avant qu’un produit «sur étagère» devienne disponible. Développement de la flore fécale humaine reconstituée Les résultats préliminaires de la recherche actuelle laissent entendre que les patients souffrant de RCDI pourraient être traités un jour avec un «cocktail» de les membres du microbiote

CONCLUSIONS

Le FMT s’est avéré être une modalité thérapeutique supérieure pour le traitement de la RCDI Malgré le manque de connaissances sur le microbiote fécal et les conséquences de son altération, des études ont montré que le FMT réussit très bien à corriger la dysbiose intestinale chez les patients avec RCDI. FMT a été recommandé comme thérapie pour RCDI légère à modérée, et les patients avec CDI sévère avec ou sans mégacôlon toxique ont également répondu favorablement à cette modalité de traitement La FDA a mandaté tout fournisseur qui prescrit FMT doit posséder un IND approuvé pour administrer FMT pour le La FDA travaille actuellement à l’élaboration de lignes directrices spécifiques pour guider les médecins sur l’utilisation de la FMT. Jusqu’à ce que de telles directives soient publiées, la FDA exercera son pouvoir discrétionnaire sur les demandes d’IND pour l’utilisation de la FMT. traiter les cas individuels de RCDI, à condition que le patient ait signé un d formulaire de consentement qui décrit les risques potentiels et stipule clairement que FMT est une procédure d’investigation Dans ces cas, un IND est encouragé mais pas nécessaire Au moment de la rédaction, la FDA est toujours à la recherche de commentaires sur cette question, et il n’est pas clair si Les cliniciens souhaitant assurer l’accès à la FMT pour leurs patients à l’avenir sont priés de déposer une demande IND L’utilisation d’un IND permettra également de recueillir davantage de données sur l’efficacité et l’innocuité de la FMT et soutiendra probablement son utilisation

Remarque

Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit signalé Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent comme pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués