Un nouvel analogue de la primaquine, Tafenoquine WR, pour la prophylaxie contre le paludisme à Plasmodium falciparum

Nous avons testé tafenoquine WR, une nouvelle -aminoquinoline à longue durée d’action, pour sa capacité à prévenir le paludisme dans une zone holoendémique pour Plasmodium falciparum. Dans un essai clinique randomisé en double aveugle contre placebo dans l’ouest du Kenya, des volontaires adultes ont reçu un traitement. cours de mg halofantrine par jour pendant des jours, pour effectuer la clairance des parasites préexistants Les volontaires ont ensuite été assignés à des régimes de drogue: placebo partout; jours de mg de base de tafenoquine par jour, suivi d’un placebo par semaine; jours de mg de tafenoquine par jour, suivis de mg par semaine; et les jours de mg de tafenoquine par jour, suivis de mg par semaine La prophylaxie a été poursuivie pendant des semaines Parmi les sujets évaluables de sujets randomisés, les volontaires qui ont reçu mg de tafenoquine pendant seulement quelques jours avaient une efficacité protectrice de%% intervalle de confiance [IC], % -%, par rapport aux receveurs de placebo; ceux qui recevaient mg ​​par jour pendant des jours suivis de mg par semaine avaient une efficacité protectrice de% IC%,% -%; et ceux qui ont reçu mg pendant des jours suivis de mg par semaine ont eu une efficacité protectrice de%% IC,% -% Un nombre similaire de volontaires dans les groupes de traitement ont rapporté des événements indésirables Schémas prophylactiques de mg ou mg de tafenoquine, pris par semaine pour & lt; semaines, sont très efficaces dans la prévention du paludisme à P. falciparum et sont bien tolérés

La méfloquine, un groupe d’experts du Service de laboratoire de santé publique du Royaume-Uni à Londres et des États-Unis, préconise la chimioprophylaxie pour les infections à Plasmodium falciparum résistant à la chloroquine, est associée à la chimioprophylaxie. avec des troubles neuropsychiatriques qui peuvent être sévères Doxycycline doit être pris quotidiennement, et il a été associé à des cas de phototoxicité et de troubles gastriques Chloroquine prise chaque semaine, associée au proguanil pris quotidiennement, encore recommandé dans certaines régions d’Europe, a une efficacité et une tolérance sous-optimales Aucun agent chimioprophylactique n’est efficace dans la prévention du paludisme à P. falciparum. Le taux de résistance à tous les médicaments, y compris la méfloquine, est en augmentation.Nouveaux agents chimioprophylactiques sont nécessaires pour résoudre les problèmes de compliance, de tolérance et d’efficacité. populations non immunisées, telles que les touristes Les malades voyagent dans les régions tropicales où le paludisme est endémique Un médicament chimioprophylactique serait, idéalement, rarement utilisé pour améliorer l’observance, et il serait très bien toléré et très efficace contre toutes les espèces de paludisme. La primaquine est une amino-quinoléine apparentée à la chloroquine. mais principalement utilisé pour traiter et éradiquer les espèces qui causent le paludisme récurrent, comme Plasmodium vivax Des essais cliniques en Indonésie ont démontré l’utilité des doses quotidiennes de primaquine pour la chimioprophylaxie du paludisme à falciparum et à vivax Tafenoquine est un analogue de la primaquine à action prolongée. Les essais humains initiaux ont indiqué que la base de ta mg de tafenoquine pouvait être tolérée en dose unique et que la protection contre le paludisme à P. falciparum en laboratoire était possible . les toxicités préoccupantes sont les mêmes que celles de la primaquine: méthémoglobinémie ou hémolyse chez les personnes déficientes en GPD-glucose-glucose-déshydrogénase Nous rapportons les résultats d’un essai de terrain randomisé et contrôlé par placebo qui a utilisé la tafénoquine pour prévenir le paludisme dans une zone à forte transmission en Afrique

Patients et méthodes

régressive ou non désireuse d’éviter une grossesse, avait reçu des médicaments antipaludéens au cours des semaines précédentes, avait une hypersensibilité connue à un médicament à l’étude, avait des valeurs de laboratoire de chimie hématologique ou clinique anormales, présentait un déficit en GPD, présentait des anomalies sur un électrocardiographe, L’étude a été menée près du village de Ndori dans l’ouest du Kenya pendant la principale saison de transmission du paludisme, de mai à septembre. Ce site a été choisi parce que & gt; Affection du traitement Pour éliminer tous les cas de parasitémie préexistants, tous les volontaires ont reçu initialement un traitement curatif en mg d’halofantrine Halfan; SmithKline Beecham, qui a été administré une fois par jour pendant des jours Les sujets ont été randomisés pour recevoir des schémas prophylactiques suppressifs hebdomadaires: placebo tout au long; mg de tafenoquine par jour pendant des jours, suivis de doses hebdomadaires de placebo; mg de tafenoquine par jour pendant des jours, suivis de mg par semaine; et mg de tafenoquine par jour pendant des jours, suivis de mg par semaine Chaque régime a été administré pendant une période allant jusqu’à des semaines Toutes les doses de tafenoquine sont en mg de la base Les résultats des études de phase I précoces suggèrent que l’ingestion de nourriture augmente la tolérance gastro-intestinale et la biodisponibilité de la tafénoquine, tous les schémas thérapeutiques ont été administrés avec un petit repas. Les travailleurs de terrain formés sous surveillance médicale ont observé le dosage directement et la conformité a été confirmée par le nombre de comprimés. Le premier cas confirmé de frottis positifs consécutifs à la parasitémie palustre survenus après l’administration de la première dose du médicament à l’étude et dans les jours qui ont suivi la dernière dose du médicament à l’étude a été considéré comme un échec de la chimioprophylaxie. prophylaxie “Lors de la visite de Les ects ont fourni des antécédents médicaux et ont subi un examen physique, une évaluation des signes vitaux et des valeurs hématologiques et biochimiques, ainsi qu’un frottis sanguin du paludisme. Des frottis de sang épais ont été colorés au Giemsa et les numérations parasitaires du paludisme ont été déterminées en comptant le nombre de parasites asexués par globules blancs. Une lame de sang n’a pas été considérée comme négative jusqu’à l’examen des champs immergés dans l’huile × Les valeurs hématologiques suivies comprenaient l’hémoglobine, l’hématocrite, les plaquettes, le nombre total de leucocytes et le nombre de lymphocytes. Les valeurs biochimiques suivies comprenaient la créatinine et l’alanine transaminase. Après leur visite de dépistage, les volontaires éligibles ont commencé le traitement par l’halofantrine. Après chaque semaine, les volontaires ont été interrogés sur les événements indésirables, un frottis sanguin a été effectué et une revue des médicaments a été réalisée. qui avait une prophylaxie symptomatique Les échecs ont été traités avec de la pyriméthamine-sulfadoxine et des soins de soutien appropriés. Pendant une semaine de suivi après la fin de l’étude, l’administration de médicaments, des frottis sanguins épais et l’évaluation des événements indésirables ont été poursuivis. traiter la population, y compris tous les sujets ayant terminé la clairance et les schémas de chargement, qui ont pris ⩾ dose hebdomadaire de médicament à l’étude et qui ont eu une évaluation d’efficacité dans laquelle un frottis sanguin a été évalué. l’efficacité protectrice de chaque dose de tafenoquine par rapport au placebo L’efficacité protectrice PE est définie comme PE% = [Iplacebo – Idrug / Iplacebo] ×, où Iplacebo est le nombre de sujets avec parasitémie dans le groupe placebo divisé par le nombre de sujets à risque dans le groupe placebo, et Idrug est le nombre de sujets présentant une parasitémie dans le groupe traité par le nombre de sujets à risque dans le groupe médicamenteux L’étude a été conçue pour conclure à l’efficacité supérieure de la tafénoquine par rapport au placebo si la limite inférieure du pourcentage d’IC ​​était de ⩾%. Les calculs d’intérêt primaire sont ceux basés sur le nombre d’échecs par groupe, mais calculés sur La densité d’incidence de l’échec prenant en compte la durée du suivi pour chaque sujet est également présentée. La densité d’incidence est définie comme le nombre de sujets présentant une parasitémie dans le groupe de traitement divisé par le nombre d’années d’exposition dans ce groupe de traitement.

Résultats

Caractéristiques et disposition des patients Un total de volontaires qualifiés pour l’étude, dont les schémas de libération et de charge n’ont pas commencé le traitement par l’halofantrine, n’ont pas commencé la dose de charge et ont été jugés évaluables pour la sécurité. Les volontaires restants ont été jugés évaluables en termes d’efficacité. Autres retraits au cours de l’étude, nous avons provoqué l’apparition d’effets indésirables chez des sujets ayant eu une réaction hémolytique et ayant eu une réaction aiguë. intoxication à l’éthanol et sujet de grossesse; figure

Figure View largeTélécharger la lameProfil de la chimioprophylaxie à la tafénoquine conduite dans l’ouest du Kenya, AE, événement indésirableFigure de largeTélécharger slideProfile de la chimioprophylaxie tafenoquine conduite dans l’ouest du Kenya, AE, événement indésirableLes groupes de traitement au dépistage étaient similaires par rapport aux caractéristiques démographiques. avaient des frottis positifs au moment du dépistage, qui étaient tous négatifs lors de la première visite après l’administration de l’halofantrine. Le régime d’halofantrine modifié administré par h, au lieu de h, était efficace pour éliminer les cas préexistants de parasitémie et était très bien toléré. des médicaments pris de manière concomitante par les sujets au cours de l’étude les données non montrées ne différaient pas entre les groupes de traitement

Tableau View largeTélécharger les caractéristiques démographiques des sujets inscrits à une étude de chimioprophylaxie qui ont pris ⩾ dose de traitementTable View largeTélécharger les caractéristiques démographiques des sujets inscrits à une étude de chimioprophylaxie qui ont pris ⩾ dose de traitement Efficacité prophylactique Les volontaires randomisés à l’un des régimes contenant tafenoquine ont été protégés contre l’infection palustre Les volontaires qui ont reçu mg de tafenoquine par jour pendant seulement quelques jours ont eu une efficacité protectrice de% IC%,% -% à la fin de la période de prophylaxie, en comparaison avec les sujets qui ont reçu le placebo; ils ont également démontré une efficacité similaire à ceux qui recevaient des médicaments hebdomadaires jusqu’au jour de l’étude. Efficacité protectrice du régime de tafénoquine, calculée en semaines, était de% IC,% -% Efficacité protectrice à la fin de la période de prophylaxie. mg par jour pendant les jours suivis de mg par semaine avait une efficacité protectrice de% IC%,% -%, et ceux qui ont reçu mg par jour pendant les jours suivis par mg hebdomadaire avaient une efficacité protectrice de% IC%,% -% Incidence les calculs de densité ont donné des estimations plus élevées de l’efficacité protectrice seulement,%; mg par semaine,%; mg par semaine,% en tenant compte de la durée de séjour de chaque volontaire dans le tableau d’étude Quatre-vingt-douze pour cent des sujets du groupe placebo ont développé une parasitémie pendant la période d’étude, ce qui est cohérent avec les essais antérieurs de chimioprophylaxie dans ce domaine. peu d’échecs thérapeutiques survenant chez les sujets traités par la tafénoquine ne se sont pas traduits par une parasitémie persistante ou un paludisme symptomatique

Tableau View largeTélécharger slideMalaria statut des sujets à la fin de la période de prophylaxie de la semaine, selon le groupe chimioprophylaxieTable Voir grandTélécharger la diapositiveMalaria statut des sujets à la fin de la période de prophylaxie de la semaine, selon le groupe chimioprophylaxie

Figure View largeTélécharger le graphiqueKaplan Meier graphique de tous les volontaires restant aparasitémiques à partir de la dose initiale de médicaments à l’étude La survie cumulée montre le pourcentage de volontaires dans chaque groupe de médicaments après censure Taux de survie est la fraction du groupe total restant non infecté Taf, tafénoquineFigure Voir grandTélécharger Le taux de survie est la fraction du groupe total restant non infecté Taf, tafénoquineSécurité Deux événements hémolytiques se sont produits au cours de la période initiale de traitement à l’étude. l’étude chez des volontaires ayant reçu la tafénoquine et dont le statut GPD avait été incorrectement déterminé lors du dépistage Une femme, qui a ensuite été jugée hétérozygote pour le variant A-, G GPD, a développé une hémolyse intravasculaire et a nécessité une transfusion sanguine Suite à l’événement aigu, aucun compromis rénal n’a été observé malgré l’urine d’eau noire, et elle a restauré et maintenu des paramètres hématologiques normaux pendant des mois après l’événement. Une autre femme, qui a été trouvée homozygote pour le variant A-GPD, est restée asymptomatique. Elle a retrouvé son taux d’hémoglobine sans intervention Les deux femmes avaient reçu des doses de mg de tafenoquine par jour pendant les jours précédant les événements hémolytiques. Parmi les volontaires qui recevaient des doses hebdomadaires de tafenoquine, les concentrations de méthémaglobine ± SD étaient de% ±% chez les sujets recevant mg ​​par semaine, et% ±% chez ceux qui recevaient mg ​​par semaine. Les troubles gastro-intestinaux étaient plus fréquents chez les volontaires qui recevaient mg ​​par semaine, et les événements dermatologiques indésirables étaient plus fréquents. commun dans les groupes tafénoquine par rapport au groupe placebo, bien que les éruptions cutanées aient été rares. Autres événements indésirables qui n’ont pas pu être observés directement attribués au médicament à l’étude ont été rapportés chez un nombre similaire de volontaires dans le tableau des groupes de traitement

Tableau View largeTélécharger les diapositivesEffets indésirables rapportés par les sujets pendant qu’ils recevaient un médicament à l’étude, rapporté en nombre de volontaires avec un tel événement, en fonction du système corporel et en tant qu’événements individuels survenus dans% des sujets de tout groupe de traitementTable Voir grandTélécharger Diapositive: Evénements indésirables rapportés par les sujets pendant qu’ils recevaient le médicament à l’étude, rapporté en nombre de volontaires avec un tel événement, en fonction du système corporel, et en tant qu’événements individuels survenus chez>% des sujets dans n’importe quel groupe de traitement

Discussion

Le nouvel analogue de la primaquine, la tafénoquine, semble être une forme efficace de chimioprophylaxie dans une zone de paludisme à P. falciparum résistant à la chloroquine. D’autres études suggèrent que la tafénoquine pourrait remplacer la primaquine dans le traitement et l’éradication du paludisme à P. vivax. , c’est le premier essai sur le terrain pour la prévention du paludisme qui a été réalisé et qui a été achevé dans un essai ultérieur effectué chez des personnes âgées de plus de cinq ans au Gabon, qui a ensuite évalué le schéma thérapeutique prophylactique à court terme. et a montré que la base -mg, -mg et -mf tafenoquine administrée pendant une journée avait une efficacité prophylactique élevée pendant une semaine L’utilisation réussie d’un régime de tafénoquine pendant une journée en Afrique de l’Est et de l’Ouest augmente la possibilité future les voyageurs à court terme qui se rendent dans des régions fortement endémiques pourraient être protégés contre le paludisme par des médicaments pris juste avant le voyage. Avant toute utilisation répandue de tafenoquine, Il est nécessaire de mener cette étude, en particulier chez les personnes immunodéprimées par le paludisme et dans d’autres régions du monde où les schémas de pharmacorésistance peuvent différer de ceux observés en Afrique de l’Est. Cet essai initial suggère toutefois que la tafénoquine La fourniture de médicaments à des personnes en bonne santé pour prévenir une infection potentiellement mortelle exige à la fois un haut niveau d’efficacité et de sécurité, en particulier à la lumière des rapports récents qui ont associé la prophylaxie antipaludique à de nombreux états de santé, réels ou imaginaires. les événements hémolytiques chez les personnes déficientes en GPD apportent la preuve que, comme pour la primaquine, les personnes déficientes en GPD ne doivent pas être prescrites en tafénoquine. Le test du statut du GPD peut être facilement déterminé en utilisant des méthodes de laboratoire bien établies. la méthémaglobinémie, et, malgré le suivi de cet essai, aucune inquiétante méthaglobine concen Des événements dermatologiques ont été trouvés plus fréquents chez les sujets ayant reçu la tafenoquine que chez ceux ayant reçu le placebo, bien que l’incidence des éruptions cutanées ait été faible. A ce jour, les personnes ont reçu ce nouveau composé, et aucun commentaire clair. Si la tafénoquine réussit à compléter ses essais cliniques restants, plusieurs applications potentiellement utiles peuvent être possibles, en plus de la plus évidente: protéger le voyageur à court terme qui se rend dans une région. où le paludisme est endémique La capacité de la tafénoquine à tuer toutes les formes du parasite et sa demi-vie très longue suggèrent qu’il pourrait jouer un rôle de santé publique pendant les épidémies de paludisme lorsque l’administration massive de médicaments pourrait être appropriée Protection des groupes indigènes vulnérables , comme les travailleurs des plantations, les femmes enceintes ou les enfants d’âge préscolaire, reste une possibilité spéculative en attendant d’autres études Même avant l’introduction d’un nouveau composé anti-infectieux, il faut évaluer le potentiel d’évolution de la pharmacorésistance. La longue demi-vie de la tafénoquine implique que certains parasites seront exposés à de faibles concentrations du médicament pendant sa longue phase d’élimination. la situation encourage la sélection de souches pharmacorésistantes, mais elle peut être améliorée par le potentiel d’antitransmission du médicament en raison de sa destruction de sporozoïtes et, éventuellement, de gamétocytes Certainement, certains des meilleurs groupes pour l’utilisation éventuelle d’une longue durée d’action – L’aminoquinoline serait un voyageur de courte durée qui quitterait la zone d’endémie avec des concentrations de médicaments thérapeutiques et des personnes vivant dans une zone de transmission saisonnière où l’administration du médicament pourrait être synchronisée à la saison de transmission. produire des parasites résistants aux médicaments développement rationnel de nouveaux composés antipaludiques requi Ce ne sont pas seulement des essais cliniques minutieux mais aussi une détermination claire de ce que seront les meilleures utilisations potentielles du médicament face au besoin croissant de traiter de multiples parasites pharmacorésistants.

Remerciements

Nous remercions les volontaires et le personnel des villages de Ndori, Kober, Kaudha et Kusa qui ont rendu cette étude possible. Nous remercions également Douglas Tang et Rachel Moate pour leurs contributions statistiques; Drs Lawrence Lightner et Dan Gordon, pour le soutien administratif; Dr Feiko O ter Kuile, pour être le moniteur médical; Dr Ernest Beutler, pour la détermination des génotypes de GPD; et les Drs Geoffrey Davis, Carla Iudica, Mark Malakooti et Anthony Littrell, pour leur aide aux volontaires. Nous reconnaissons le soutien du Kenya Medical Research Institute, et cet article est publié avec la permission de son directeur