Une étude de phase, à double insu, randomisée et contrôlée pour évaluer l’innocuité de MenAfriVac chez les Maliens en bonne santé

Contexte Un vaccin conjugué contre le méningocoque A sûr, abordable et hautement immunogène PsA-TT, MenAfriVac a été développé pour lutter contre la méningite épidémique du groupe A en Afrique La documentation des spécifications de sécurité du vaccin PsA-TT était justifiée, avec une exposition suffisante pour détecter le vaccin rare potentiel La présente étude clinique en phase contrôlée, à double insu, randomisée et contrôlée active a été conçue pour évaluer les effets indésirables graves liés à la sécurité – principalement les effets indésirables graves liés au vaccin – quelques mois après l’administration d’une dose unique du vaccin PsA-TT aux sujets. PsACWYRésultats Aucun effet indésirable grave lié au vaccin n’est survenu pendant les mois de suivi des sujets vaccinés avec une dose unique de PsA-TT Lors d’une comparaison, les résultats ont été comparés à ceux obtenus avec une seule dose de vaccin polysaccharidique contre le méningocoque ACWY. aux sujets PsACWY, la sensibilité au site d’injection semblait être plus fréquente dans le groupe PsA-TT Howev Les taux d’induration locale, de réactions systémiques, d’effets indésirables et d’EIG étaient similaires dans les deux groupes, et les EI indésirables et les EIG non liés aux vaccins étudiés. Conclusions L’étude a confirmé à grande échelle l’excellent profil d’innocuité d’une dose unique de PsA-TT lorsqu’il est administré à l’ensemble de sa population cible de – ans d’âgeEnregistrement des essais cliniques PACTR ATMR

MenAfriVac, innocuité vaccinale, essai clinique randomisé, contrôle actif, AfricaControlling La méningococcie du groupe A est une priorité de santé publique Chaque année, la région de l’Afrique subsaharienne s’étendant du Sénégal à l’Éthiopie, connue sous le nom de ceinture de la méningite, connaît d’importantes épidémies de méningococcie. méningite Ces épidémies ont été le plus souvent causées par le groupe A Neisseria meningitidisSince, le projet de vaccination contre la méningite, un partenariat entre l’OMS et l’OMS, financé par le projet de loi & amp; Melinda Gates Foundation, vise à éliminer la méningococcie du groupe A par le développement d’un vaccin conjugué contre le méningocoque du groupe A qui induit la mémoire immunologique et une réponse immunitaire durable . Cet effort a conduit à l’homologation, puis à la préqualification par l’OMS. -TT MenAfriVac, Sérum Institute of India, Ltd en juin après la phase des études cliniques, et / qui comprenait un total de sujets, dont de l’âge à des années avaient reçu au moins une dose de PsA-TT, et qui ont démontré sa sécurité et réponse immunitaire par rapport au vaccin polysaccharidique contenant le groupe A Deux études cliniques supplémentaires, une étude de consistance des lots en Inde et une vaste étude de sécurité en Afrique étaient en cours au moment de la préqualification et soumises aux autorités réglementaires dans le cadre de la Nous présentons les résultats de l’essai de sécurité à grande phase mené à Bamako, au Mali, pour recueillir des données supplémentaires sur les profil d’innocuité du PsA-TT dans un contexte contrôlé randomisé , tout en permettant une exposition suffisante pour détecter les effets indésirables potentiels liés au vaccin rare, où «rare» est classiquement défini comme ≤ par personne vaccinée

Méthodes

Conception et supervision de l’étude

Cette étude clinique en phase contrôlée, à double insu, randomisée et contrôlée active PsA-TT- a été conçue pour évaluer l’innocuité d’une injection intramusculaire unique du vaccin à l’étude jusqu’à plusieurs mois après la vaccination, chez des résidents en bonne santé de la zone d’étude; il était prévu d’augmenter la base de données sur la sécurité et de documenter davantage les spécifications de sécurité du PsA-TT. L’étude a été réalisée chez des enfants, des adolescents et des adultes âgés d’un an, recrutés au Centre de Développement de Vaccins à Bamako. randomisé dans un rapport de recevoir le vaccin à l’étude PsA-TT, MenAfriVac, Serum Institute of India; groupe, n = ou le vaccin de référence PsACWY, Mencevax ACWY, GlaxoSmithKline; groupe, n = La taille de l’échantillon a été stratifiée en groupes d’âge enfants – années, adolescents – années et adultes – années pour assurer une information équilibrée sur la sécurité dans la population cible des – ans. – visites à jours, jours et jours après la vaccination Seuls les membres du personnel des sites d’étude directement responsables de la préparation des vaccins étaient au courant des affectations de groupe; les sujets et leurs familles, les autres membres du personnel du site, les investigateurs et les commanditaires étaient aveuglés et ignoraient les affectations de groupe pendant la période d’étude. Les principaux critères d’exclusion étaient des antécédents de maladie allergique ou d’hypersensibilité connue à l’un des composants de l’étude. administration de vaccins inclus dans le programme local d’immunisation; l’administration de tout autre vaccin dans les jours précédant l’administration des vaccins à l’étude ou la vaccination prévue dans les premiers jours après la vaccination à l’étude; Les essais de grossesse ou d’allaitement ne comprenaient généralement pas les femmes enceintes et allaitantes. Un test de grossesse négatif était requis avant la vaccination pour toutes les femmes en âge de procréer, c’est-à-dire les femmes postménarchiques ou mariées. L’étude a été menée selon le protocole de l’étude. Conçu et réalisé conformément aux lignes directrices de bonnes pratiques cliniques établies par la Conférence internationale sur l’harmonisation et la Déclaration d’Helsinki La communauté participante a approuvé l’étude, et le consentement éclairé a été obtenu avant l’inscription de tous les sujets entre et ans et de tous parents ou tuteurs de sujets & lt; En outre, le consentement écrit éclairé a été obtenu auprès de sujets – ans selon le cas dans la communauté participante. L’étude a été approuvée par les comités d’éthique PATH et OMS, ainsi que par le comité d’éthique et l’autorité de régulation nationale au Mali.

Vaccins

Une dose reconstituée de PsA-TT mL contenait μg de polysaccharide du groupe A conjugué à – μg d’anatoxine tétanique, mg de mannitol, mg de saccharose, mg d’aluminiumIII comme phosphate d’aluminium comme adjuvant, tampon TRIS,% de conservateur thiomersal et% de chlorure de sodium et une solution injectable de vaccin reconstitué, PsACWY mL, contenait μg de polysaccharide purifié de chacun des groupes N meningitidis A, C, Y et W, du saccharose, du trométamol, du chlorure de sodium, du phénol et de l’eau stérile pour injection. ont été injectés par voie intramusculaire, dans la cuisse droite pour les enfants & lt; ans, et dans le deltoïde droit pour les enfants âgés de ≥ ans, les adolescents et les adultes

Évaluation de la sécurité

Les sujets ont été surveillés pour des réactions locales et systémiques de post-immunisation au cours des visites quotidiennes à domicile par les infirmières et les médecins en utilisant des journaux intimes pendant plusieurs jours, les effets indésirables non sollicités ont été évalués mensuellement et les effets indésirables graves ont été observés. évalués au cours de l’étude pendant des mois Les sujets ou leurs parents ou tuteurs ont été interrogés sur la tendreté et l’induration au site d’injection; fièvre, vomissements et diarrhée pour tous les sujets; léthargie, irritabilité et perte d’appétit pour les sujets âgés de plus de deux ans; et maux de tête, fatigue, myalgie et arthralgie pour les sujets & gt; Les réactions sollicitées dans les jours suivant la vaccination étaient présumées être liées au vaccin L’évaluation de la causalité dans le cas d’EI non sollicités a été réalisée par les investigateurs de l’étude sur la base du jugement clinique. Un comité indépendant de surveillance des données et de la sécurité a été établi

Analyses statistiques

L’objectif principal de cette étude était d’évaluer l’innocuité jusqu’à plusieurs mois après une dose unique de PsA-TT, en termes d’effets indésirables graves liés au vaccin. L’analyse primaire sur le critère principal était descriptive. L’innocuité d’une dose unique de PsA-TT était comparé à celui de la dose de PsACWY, en termes de réactions locales et systémiques, AE et SAE Les différences entre les groupes vaccinaux ont été testées en utilisant un test de Cochran-Mantel-Haenszel ajustant pour le groupe d’âge pour le pourcentage de sujets avec au moins systémique, pourcentage de sujets signalant la présence de chaque paramètre de réactogénicité, cependant, pour la léthargie, l’irritabilité et la perte d’appétit chez les sujets âgés, la comparaison a été faite par un test exact de Fisher au niveau de signification sujets avec au moins AE ou SAE Parce que la léthargie, l’irritabilité et la perte d’appétit ont été seulement recueillies dans le groupe d’âge des années, le test exact de Fisher a été utilisé pour comparer le vaccin groupes pour le pourcentage de sujets avec au moins de ces réactions de post-immunisationToutes les analyses de sécurité ont été effectuées sur l’ensemble de données en intention de traiter Les données ont été analysées avec le logiciel SAS, version A pour évaluer l’objectif primaire avec une puissance suffisante, étaient basés sur la probabilité d’observer un AE rare dérivé d’une approximation de Poisson Lorsque le taux d’incidence R d’un AE particulier est suffisamment faible et la taille d’un échantillon suffisamment grande, l’observation d’un AE peut être approximée par celle d’une distribution de Poisson avec le paramètre λ = nR Si aucune SAE liée au vaccin n’a été observée chez les participants estimés qui devaient recevoir une dose unique du vaccin PsA-TT, on peut conclure avec un% confiance que l’incidence de l’EIG liée au vaccin contre le vaccin contre le PsA-TT est ; chez les individus vaccinés

RÉSULTATS

Population étudiée

Parmi les sujets randomisés, vaccinés entre février et octobre: ​​dans le groupe PsA-TT et dans le groupe PsACWY Figure Tous les sujets vaccinés ont été inclus dans les analyses La durée de la participation à l’étude était de plusieurs mois: tous les sujets ont complété la période vaccinale initiale de jours, et tous sauf les sujets ont terminé l’étude avec des jours de suivi supplémentaires Figure Les caractéristiques démographiques et cliniques des sujets sont résumés dans le tableau

Âge de la table, sexe, taille et poids des sujets de l’étude Groupe d’âge, y Groupe de vaccins Non Âge médian, Années min.-max. Féminines, Non% Cote médiane, cm Min-Max Poids médian, kg Min-Max – PsA-TT – – – PsA-TT – – – – PsA-TT – – * – ** – PsA-TT – – – PsACWY – – – Total PsA-TT – – – PsACWY – – – Groupe d’âge, y Vaccine Group Pas d’âge médian, années min-max femelles, non% hauteur médiane, cm Min-Max poids médian, kg Min-Max – PsA-TT – – – PsACWY – – – – PsA-TT – – * – ** PsACWY – – * – ** – PsA-TT – – – PsACWY – – – Total PsA-TT – – – PsACWY – – – Abréviations: PsACWY, groupe A, C, W, Y vaccin polysaccharidique méningococcique; PsA-TT, groupe A vaccin conjugué polysaccharide-anatoxine tétanique du groupe A * P = pour la comparaison de PsACWY vs PsA-TT dans le groupe d’âge – années en utilisant l’analyse de variance ANOVA ** P = pour la comparaison de PsACWY vs PsA-TT en le groupe d’âge – années ANOVAView Large

Figure Vue largeTélécharger la diapositive Population étudiée Abréviations: PsACWY, vaccin polysaccharidique contre le méningocoque du groupe A, C, W, Y; PsA-TT, vaccin conjugué contre le polysaccharide méningococcique et l’anatoxine tétanique du groupe A Figure agrandieDownload slide Population étudiée Abréviations: PsACWY, vaccin polysaccharidique contre le méningocoque du groupe A, C, W, Y; PsA-TT, vaccin antipneumococcique conjugué polysaccharidique-tétanique du groupe A

sécurité

Point de terminaison principal

Aucun effet indésirable grave lié au vaccin n’est survenu au cours des mois de suivi. Par conséquent, aucune analyse supplémentaire n’a été requise sur le critère principal.

Critères secondaires

Les réactions de post-immunisation et les EI sont indiquées dans le tableau Aucune réaction allergique ou anaphylactique survenant immédiatement après l’immunisation. Les taux de réactions systémiques pendant les premiers jours après la vaccination, les taux d’EI dans les premiers jours suivant l’immunisation et les EIG dans les

– – – – PsA-TT total b – – – – PsACWY b – – – – Réaction locale Réaction systémique Evénement indésirable grave Événement indésirable grave en dedans d Postimmunisation chez d Postimmunisation chez d Postimmunization chez d Postimmunization Groupe d’âge, y Vaccin Groupe Non Non%% CI Non%% CI Non%% CI Non%% CI – PsA-TT – – – – PsACWY – – – – – PsA-TT – – – – PsACWY – – – – – PsA-TT – – – – PsACWY – – – – PsA-TT total b – – – – PsACWY b – – – – Abréviations: IC, intervalle de confiance; PsACWY, vaccin polysaccharidique méningococcique du groupe A, C, W, Y; PsA-TT, groupe A conjugué polysaccharide-tétanos conjugué à l’anatoxine tétanique vaccine Sujets présentant au moins de la fièvre, des vomissements et de la diarrhée: groupe d’âge – années,% de sujets IC%,% -%; n / N = / dans le groupe PsA-TT et% de sujets% IC,% -%; n / N = / dans le groupe PsACWY; – années,% de sujets% IC,% -%; n / N = / dans PsA-TT et% de sujets% CI,% -%; n / N = / en PsACWY; et – années,% de sujets% CI,% -%; n / N = / dans PsA-TT et% de sujets% CI,% -%; n / N = / in PsACWY Sujets présentant au moins une léthargie, une irritabilité et une perte d’appétit: groupe d’âge – années,% de sujets% IC,% -%; n / N = / dans le groupe PsA-TT et% de sujets% IC,% -%; n / N = / dans le groupe PsACWY Sujets rapportant au moins des maux de tête, de la fatigue, de la myalgie et de l’arthralgie: groupe d’âge – années,% de sujets% CI,% -%; n / N = / dans PsA-TT et% de sujets% CI,% -%; n / N = / en PsACWY; – années,% de sujets% IC,% -%; n / N = / dans PsA-TT et% de sujets% CI,% -%; n / N = / dans PsACWYbP & lt; pour la comparaison de PsACWY vs PsA-TT en utilisant Cochran-Mantel-Haenszel test d’ajustement pour le groupe d’âge La différence était due à plus de tendresse rapportée dans le PsA-TT que PsACWY groupViewHand, le taux de réactions locales était des temps aussi élevés dans le RP -TT groupe comme dans le groupe PsACWY% vs%; P & lt; Toutes les indurations, sauf les indurations légères, étaient une sensibilité au site d’injection, avec une différence de taux entre les groupes augmentant avec l’âge des sujets. L’intensité de la sensibilité a été notée pour tous les sujets du groupe PsACWY et pour la plupart des sujets du PsA-TT. groupe Dans le groupe PsA-TT, l’intensité de la tendresse notée douleur significative au toucher était la suivante: enfants, adolescents% des adolescents ayant éprouvé de la tendresse et adultes% des adultes ayant éprouvé de la tendresse Seul un adulte a ressenti une douleur intense Les taux de réactions systémiques étaient faibles en% de PsA-TT vs% en PsACWY et augmentaient avec l’âge des sujets:% vs% chez les enfants; % vs% chez les adolescents, et% vs% chez les adultes des groupes PsA-TT vs PsACWY, respectivement Les céphalées, la fatigue, la myalgie et l’arthralgie seulement chez les adolescents et les adultes étaient les réactions systémiques de post-vaccination les plus fréquemment rapportées. les sujets dans le groupe PsA-TT vs PsACWY, respectivement, signalant au moins de ces réactions. La céphalée était la réaction la plus fréquemment rapportée:% de PsA-TT vs% de PsACWY, deux fois plus fréquente chez les adultes que chez les adolescents Fatigue fréquemment dans le groupe PsACWY% vs% dans le groupe PsA-TT; P = Dans l’ensemble, les réactions locales et systémiques de post-immunisation étaient bénignes, transitoires et résolues sans séquelles. Un total de% de sujets dans le groupe PsA-TT et% de sujets dans le groupe PsACWY ont signalé au moins des EI spontanées Les EI communément déclarés étaient des infections et des infestations selon les Système d’organes de classe SOC, principalement paludisme, infections des voies respiratoires supérieures, schistosomiase et rhinite Les événements indésirables ont été transitoires et ont été résolus sans séquelles, et aucun effet indésirable non vaccinal n’a été enregistré dans les mois suivant la vaccination, sujets% sujets du groupe PsA-TT et % dans le groupe PsACWY ayant déclaré avoir eu des EI graves, tous n’ayant aucun lien avec le vaccin Un adolescent du groupe 1 présentait un trouble vasculaire selon l’hypertension maligne sévère du SOC et est décédé des jours après la vaccination avec le PsA-TT; l’événement n’était pas lié au vaccin étudié Vingt-neuf sujets% dans le groupe PsA-TT et% dans le groupe PsACWY ont rapporté un total d’EIG qui étaient des infections et des infestations selon SOC, principalement des cas de paludisme Les autres EIG étaient des cas de blessures, empoisonnement, et complications procédurales blessures multiples, fracture de l’avant-bras et cas de troubles gastro-intestinaux appendicite et interventions chirurgicales et médicales avortement provoqué et ont été rapportés chez des sujets du groupe PsA-TT La plupart des cas d’EIG étaient sévères / modérés /, mais tous, excepté le cas mortel, récupérés sans séquelles La comparaison globale ajustée pour les groupes d’âge n’a montré aucune différence statistiquement significative dans le pourcentage de sujets ayant au moins SAE entre les groupes vaccinés par rapport aux EIG après vaccination. dans chaque période de suivi avant ou après les premiers jours de post-vaccination

Tableau Sommaire des sujets ayant des effets indésirables graves selon le système primaire Groupe d’âge, y Groupe de vaccins Système primaire Système d’organes Infections et infestationsa Troubles gastro-intestinaux Blessures, intoxications et complications procédurales Procédures chirurgicales et médicales Troubles vasculairesb Tous Non Non Non% Non% Non% Non % Non% Non% – PsA-TT PsAC-PsA-TT PsACWY PsA-TT PsACWY Total PsA-TT PsACWY Groupe d’âge, y Groupe de vaccins Système primaire Système d’organes Infections et infestationsa Troubles gastro-intestinaux Lésions, empoisonnements et complications opératoires Chirurgie et médecine Procédures Vascular Disorderb Tous Non Non% Non% Non% Non% Non% Non% – PsA-TT PsACWY – PsA-TT PsACWY – PsA-TT PsACWY total PsA-TT PsACWY Abréviations: PsACWY, groupe A, C, W, Y vaccin polysaccharidique méningococcique; PsA-TT, polysaccharide méningococcique du groupe A vaccin conjugué à l’anatoxine tétanique Seuls les sujets ont signalé & gt; SAE: sujets âgés de 10 ans dans le groupe PsA-TT et les autres sujets âgés du groupe PsACWY ayant signalé des infections graves et des infestationsb Un cas de SAE qui était un trouble vasculaire hypertension maligne a entraîné la mort d’un sujet âgé de – ans dans le PsA- TT groupView LargePour des données détaillées sur les réactions locales et systémiques sollicitées, les EI et les ESG, voir les tableaux supplémentaires

Grossesses

Au cours de la période d’étude, des grossesses ont été rapportées – mois après la vaccination chez les adultes et les adolescents Trois sujets avaient des accouchements normaux nés vivants – des mois après la vaccination, et une interruption volontaire de grossesse plusieurs mois après la vaccination

DISCUSSION

Cette étude a augmenté la base de données sur la sécurité tout en documentant davantage les spécifications de sécurité de PsA-TT dans un cadre contrôlé randomisé. Aucun SAE lié au vaccin n’a été observé pendant le suivi de jour des sujets vaccinés avec une dose unique de PsA-TT En effet, les événements rares sont classiquement définis comme ceux dont la fréquence est ≤ par personne vaccinée Les événements rares pourraient être exclus, car aucun effet indésirable grave lié au vaccin n’a été observé chez les sujets vaccinés avec PsA-TT. le vaccin PsACWY homologué, la réactogénicité locale semble être plus fréquente dans le groupe vacciné contre le PsA-TT, avec un nombre élevé de cas de tendreté au point d’injection aussi fréquents. Cela a également été observé dans des études antérieures et peut être expliqué par le présence de TT en tant que protéine porteuse et de l’aluminium en tant qu’adjuvant L’apparition et l’intensité de la sensibilité augmentent avec l’âge des sujets vaccinés et sont plus fréquentes chez les adultes. r, les taux de réactions systémiques, d’EI et d’EIG étaient similaires dans les deux groupes vaccinaux Tous les EI, qu’ils soient graves ou non, n’étaient pas liés aux vaccins de l’étude et consistaient principalement en infections et infestations dont la distribution la morbidité liée à l’âge au MaliEn conclusion, cette étude a confirmé l’excellent profil d’innocuité de la dose de MenAfriVac administrée à l’ensemble de la population cible de – ans, soutenant ainsi les perspectives d’un large déploiement de vaccins dans les pays de la ceinture africaine de la méningite

Données supplémentaires

Les documents supplémentaires sont disponibles à Clinical Infectious Diseases en ligne http: // cidoxfordjournalsorg Les documents supplémentaires sont constitués de données fournies par l’auteur qui sont publiées au profit du lecteur Les documents affichés ne sont pas copiés Le contenu de toutes les données supplémentaires sont de la seule responsabilité des auteurs ou les messages concernant les erreurs doivent être adressés à l’auteur

Remarques

Remerciements Nous remercions les participants à l’étude et leurs communautés; les équipes du Centre pour le développement des vaccins au Mali, le Projet de vaccination contre la méningite, DiagnoSearch Life Science et le Serum Institute of India; le ministère malien de la Santé et le bureau de l’OMS de l’OMS au Mali pour leurs conseils et leur soutien tout au long de l’étude; l’étude surveille à l’Agence Africaine de Recherche en Santé Humaine sous la direction du Dr Véronique Mazarin-Diop; Le professeur Brian Greenwood et le Dr Margaret Bash pour des conseils inestimables; et Dr Jean-François Etard, Dr Lorna Renner, Aissata Doumbia Diarra, et Dr Rebecca Grais du comité de surveillance des données et de la sécuritéDisclaimers Les auteurs et rédacteurs sont les seuls responsables des opinions exprimées dans cette publication et ne représentent pas nécessairement les opinions, décisions ou les politiques des institutions avec lesquelles ils sont affiliés; Les appellations employées et la présentation du matériel dans cette publication n’impliquent aucune expression de quelque sorte que ce soit de la part de PATH ou de l’OMS concernant le statut juridique d’un pays, d’un territoire, d’une ville ou d’un territoire, ou concernant délimitation de ses frontières ou frontières Les lignes pointillées et pointillées sur des cartes représentent des lignes de frontière approximatives pour lesquelles il n’y a peut-être pas encore d’accord total; La mention de sociétés spécifiques ou de certains produits de fabricants n’implique pas qu’elles soient approuvées ou recommandées par PATH ou l’OMS de préférence à d’autres de nature similaire qui ne sont pas mentionnées. Erreurs et omissions exceptées, les noms des produits exclusifs se distinguent par: Lettres majuscules initiales Soutien financier Ce travail a été soutenu par le projet Vaccin contre la méningite PATH avec une subvention du projet de loi & amp; Melinda Gates FoundationSupplément de parrainage Cet article apparaît dans le supplément “Projet de vaccin contre la méningite: développement, homologation, introduction et impact d’un nouveau vaccin conjugué contre le méningocoque du groupe A pour l’Afrique”, parrainé par le projet Vaccin contre la méningite grâce à une subvention du Bill & amp; Fondation Melinda Gates Conflits d’intérêts potentiels MP P a reçu une subvention institutionnelle de PATH, de Gavi the Vaccine Alliance, du Shefa Fund de la Swiss Philanthropy Foundation, du National Philanthropic Trust, du Research Council of Norway et de l’Agence américaine pour le développement international. PATH et le Research Council of Norway Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués. |

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