Une étude randomisée comparant les calendriers de vaccination conjuguée contre le pneumocoque et le polysaccharide chez les adultes

Arrière-plan Le vaccin polysaccharidique ordinaire valvulaire largement utilisé a une efficacité limitée, produit des réponses immunitaires de courte durée et induit une production d’anticorps atténuée après une provocation subséquente par des vaccins antipneumococciques. Notre objectif était d’examiner si l’amorçage avec le vaccin antipneumococcique conjugué Nous avons mené une étude randomisée en ouvert qui comparait les calendriers vaccinaux, dont chacun consistait en des doses de PCV et une dose de vP vP-PCV-PCV, PCV-vP-PCV, PCV-PCV-vP administrés sur une période d’une cohorte d’adultes – ans Tous les vaccins ont été administrés par voie intramusculaire et ont été administrés des mois en dehors des échantillons de sang ont été obtenus avant et après chaque vaccination. l’amorçage avec des doses de PCV a produit des concentrations d’anticorps significativement plus élevées pour le sérotype PCV s, par rapport à la vaccination avec une dose unique de vP; cependant, la même immunogénicité pourrait être obtenue avec une dose unique de PCV. Une vaccination préalable avec vP a atténué la réponse anticorps au PCV ultérieur, qui n’a pas été restaurée par des doses supplémentaires de PCVConclusion Chez les adultes, les calendriers de vaccination combinant PCV et vP n’offrent pas une immunogénicité améliorée. l’utilisation d’une dose unique de vP pour la plupart des sérotypes contenus dans le VPC

Infections pneumococciques affectent disproportionnellement la population âgée La mortalité associée peut être aussi élevée que% dans ces & gt; ans d’âge Par conséquent, un vP ordinaire de vaccin polysaccharide ordinaire vP est recommandé pour ceux & gt; Aux États-Unis et au Royaume-Uni, les méta-analyses montrent que la vP fournit un% de protection contre les pneumococcies invasives, mais n’offre aucune protection contre la pneumonie ou la mort par pneumococcose invasive vP induit des taux d’anticorps élevés chez les personnes âgées. Les calendriers de vaccination combinant à la fois la VP et les nouveaux vaccins antipneumococciques conjugués sont une proposition intéressante, car ils peuvent maintenir l’étendue de la couverture sérologique offerte par la vP et fournir également les avantages immunologiques potentiels offerts par les PCV pour certains. sérotypes La conjugaison d’un polysaccharide ordinaire à une protéine porteuse transforme la réponse immunitaire en une réponse T-dépendante, ce qui a l’avantage de générer des anticorps de plus haute affinité, une mémoire immunologique et une réactivité aux doses de rappel du vaccin. pas générer de mémoire immunologique, et dose répétée s ne suscitent pas de réponses de rappel De plus, des études antérieures ont montré que la VP provoque des réponses immunitaires atténuées ou hyporéactives à la vaccination subséquente par des vaccins antipneumococciques simples ou conjugués Cette étude a été réalisée pour évaluer le potentiel de vaccination. chez les adultes & gt; ans d’amélioration de l’immunogénicité dans ce groupe d’âge Cette étude a été enregistrée auprès de la base de données ISRCTN de l’ISRCTN:

Méthodes

Participants et recrutement

Un essai parallèle, en ouvert, randomisé, de phase a été mené à Oxford, Royaume-Uni, impliquant des adultes – ans Les critères d’exclusion étaient les suivants: réaction anaphylactique antérieure à un composant vaccinal, vaccination antipneumococcique antérieure ou maladie, administration d’anatoxine diphtérique Vaccin contenant du CRM au cours de l’année écoulée, dysfonctionnement immunitaire, réception de produits sanguins au cours des derniers mois et saignement prolongé La détermination de la vaccination antipneumococcique antérieure était basée sur les informations fournies par le participant mais confirmée après l’inscription. praticien Bien que la vaccination antipneumococcique systématique vise les adultes & gt; l’âge des participants inclus dans cette étude était de: – années pour recruter un nombre suffisant de participants qui n’avaient pas reçu auparavant vP Le consentement éclairé écrit a été obtenu des participants avant l’inscription L’approbation éthique a été obtenue auprès du Comité d’éthique de la recherche d’Oxfordshire / Q /

Objectifs de l’étude

L’objectif principal de l’étude était la réponse immunitaire à la vP après amorçage avec, ou des doses de PCV pour les sérotypes contenus dans PCV. Les objectifs secondaires étaient d’évaluer l’effet d’une vaccination antérieure avec vP sur les réponses anticorps à une seule dose de PCV et pour évaluer la récupération des réponses anticorps après des doses séquentielles de PCV Autres objectifs secondaires, qui seront rapportés séparément lorsque les résultats sont finalisés, étaient d’enquêter sur les réponses des cellules B mémoire au PCV avant ou après la vP, la relation entre la mémoire , le phénotype de la réponse des lymphocytes B impliqués, la réactogénicité des schémas vaccinaux, et les polymorphismes génétiques et leur effet sur la réponse immunitaire à la vaccination

Étudier le design

Les participants ont été randomisés pour recevoir des calendriers de vaccination: VP suivie de doses de groupe PCV, sans amorçage avec PCV avant l’administration de vP; Groupe PCV-vP-PCV, avec -dose d’amorçage avec PCV avant l’administration vP; ou PCV-PCV-vP, avec -dose d’amorçage avec PCV avant l’administration vP La liste de randomisation a été produite par le statisticien de l’étude Allocation aux groupes était basée sur un système de randomisation informatique qui incorporait la stratification par âge et sexe La randomisation a commencé avec une taille de bloc pour chaque strate dans un premier temps et ensuite utilisé diverses tailles de blocs, et ensuite, afin de garantir une moins grande prévisibilité de l’allocation aléatoire. Les allocations de groupe étaient dissimulées dans des enveloppes ouvertes par le médecin de l’étude. Les enveloppes de randomisation ont été préparées par des membres du groupe vacciné qui n’ont pas participé à l’étude. Les vaccins ont été administrés des mois d’intervalle. Des échantillons de sang ont été prélevés à,,,, et des mois avant et après chaque vaccination.

Vaccins

PCV Prevenar; Wyeth Vaccines; numéros de lot: ND, NE et NG composés de sérotypes de Streptococcus pneumoniae, de saccharides B, V, C, F et F μg de tous les sérotypes sauf B et μg de B conjugués à une protéine porteuse CRM avec phosphate d’aluminium comme adjuvant vP Pneumovax II; Aventis Pasteur; numéros de lot:, et constitués de sérotypes de S pneumoniae,,,,, B, F, N, V, A, A, F, B, F, C, F, A, F, F et F pour chaque sérotype Les deux vaccins ont été administrés sous forme de solutions -mL par voie intramusculaire à l’aide d’une aiguille G-mmAprès chaque vaccination, les participants ont été invités à rester au centre d’étude pour min en cas de réaction anaphylactique. Les relations entre les événements indésirables et le vaccin à l’étude ont été déterminées par les chercheurs selon des critères de relation temporelle et de vraisemblance biologique

Méthodes de laboratoire

Tous les échantillons de sang recueillis ont été réétiquetés avec un numéro d’étiquette indépendant avant le transfert des échantillons au laboratoire. Un numéro de laboratoire randomisé a été créé pour chaque participant par le statisticien de l’étude. Cette information a été conservée sur un tableur contrôlé par mot de passe. tous les membres du personnel impliqués dans le traitement et l’analyse des échantillons sanguins étaient aveugles aux vaccins reçus par le participant. Les tubes sanguins ont été réétiquetés par les membres de l’équipe du laboratoire qui ont vérifié que les bons numéros de laboratoire étaient attribués au bon échantillon. Les immunoglobulines G spécifiques à l’antigène G ont été obtenues avec un test multiplex à billes vérifié validé précédemment . Brièvement, les polysaccharides pneumococciques ont été conjugués à des microsphères carboxylées. Les échantillons de sérum ont ensuite été incubés avec les microsphères conjuguées. , avec polysaccharide de paroi cellulaire et F polysacch Après l’ajout d’IgG anti-humaine, les billes ont été lues sur un Bio-plex en utilisant un logiciel Bio-plex en temps réel

Analyses statistiques

L’objectif principal de cette étude était d’évaluer l’immunogénicité des sérotypes B, V, C, F et F mois après vP dans chacun des schémas vaccinaux, l’hypothèse nulle étant qu’il n’y aurait pas de différence avec -, -, ou -dose d’une primovaccination par le PCV Pour détecter une différence logarithmique de l’anticorps entre les groupes ayant un% de pouvoir à un niveau de significativité, un échantillon d’individus était requis dans chaque groupe vaccinal. Permettant un taux d’abandon de%, un total L’analyse primaire était basée sur les principes de l’intention de traiter. Les comparaisons entre les groupes de traitement ont été effectuées en utilisant l’analyse de la covariance, en ajustant la concentration d’anticorps de base et l’âge à la randomisation. les objectifs primaire et secondaire ont été ajustés pour des comparaisons multiples en utilisant la méthode du taux de fausse découverte Les concentrations d’anticorps ont été transformées en log pour obtenir la normalité et ont été exprimées en tant que geom. concentrations moyennes GMCs avec% d’intervalles de confiance ICs L’analyse statistique a été effectuée en utilisant Stata, version StataCorp

RÉSULTATS

Un total de participants ont été inscrits d’octobre à juin. Figure Les âges moyens des participants dans chaque groupe étaient similaires, allant d’années en années Le pourcentage de sujets féminins dans chaque groupe variait de% à% Au total,% des participants n’ont pas terminé étude Pendant la durée de l’étude de mois, il y avait des événements défavorables sérieux vécus par des participants; aucun des événements défavorables ont été pensés pour être liés aux vaccins d’étude

Vue de la figure grandTélécharger la diapositive Normes consolidées des rapports Organigramme des essais des participants à travers l’étudeFigure Voir grandTélécharger la diapositive Normes consolidées de compte rendu Organigramme des essais à travers l’étude

Comparaison d’une dose unique de vP versus la réponse de PCV à la dose initiale de vaccin dans le groupe contre des groupes et

Les GMC de l’IgG spécifique du sérotype un mois après la vaccination avec le PCV ou la vP étaient significativement plus élevés pour les sérotypes, V, C et F chez les individus qui ont été vaccinés avec le PCV.

Tableau Concentrations moyennes géométriques d’IgG d’immunoglobulines G spécifiques au sérotype avant et après le vaccin de l’étude Concentration moyenne géométrique des IgG spécifiques au sérotype après vaccination, par sérotypes pneumococciques, moyenne μg / mL% IC Calendrier vaccinal non des sujets [mois de l’étude] B V C F F Pré-pré-pré-pré-pré-pré-pré-pré-pré-pré-pré-post pré-post PVC a – e- – – – e – – – – e – – – e – vP b – – – – – – – – – – – – – vP-PCV c – g – – g – – g – – – – g – – – – g- PCV-vP c – – – – – – – – – – – – – – PCV-PCV – – – – – – – – – – – – – – vP-PCV-PCV c, d – h – – – – h – – – – h – – – – h – PCV-PCV-vP c – f – – – – f – – – – – – – – f – Concentration moyenne géométrique des IgG spécifiques au sérotype après vaccination, par sérotypes pneumococciques, moyenne μg / mL% IC Calendrier vaccinal nb de sujets [mois de l’étude] B V C F F Pré-pré-pré-pré-pré-pré-pré-pré-pré-pré-pré-post pré-post PVC a – e- – – – e – – – – e – – – e – vP b – – – – – – – – – – – – – vP-PCV c – g – – g – – g – – – – g – – – – g- PCV-vP c – – – – – – – – – – – – – – PCV-PCV – – – – – – – – – – – – – – vP-PCV-PCV c, d – h – – – – h – – – – h – – – – h – PCV-PCV-vP c – f – – – – f – – – – – – – – f – NOTE Les vaccins ont été administrés à des mois d’intervalle et du sang a été prélevé chez chaque participant à des moments précis de l’étude avant et après chaque vaccination aux mois,,,, et mois. l’analyse de la covariance, et les valeurs P ont été ajustées en utilisant la méthode du taux de fausses découvertes CI, intervalle de confiance; VPC, vaccin antipneumococcique conjugué valide; poste, mois après la dernière vaccination répertoriée; avant, juste avant la dernière vaccination répertoriée; vP, -Vaccin polysaccharidique uni valvulaire pneumococciqueSix participants enrôlés dans ce groupe n’ont pas subi de test sanguin après la première vaccination en raison d’antécédents de vaccination antipneumococcique bDeux participants de ce groupe n’ont pas pris part à la première vaccination ou prélèvement sanguin, et donc Les résultats n’étaient pas disponibles. Un participant avait un échantillon insuffisant pour le test. Un participant s’est retiré avant les prélèvements sanguins post-vaccinaux.Significativement plus élevé par rapport à une seule dose initiale de vP dans le groupe sérotype, P & lt; ; sérotype V, P & lt; ; sérotype C, P =; et sérotype, P = f significativement supérieur comparé à une seule dose initiale de vP dans le groupe, sérotype, P =; sérotype V, P =; sérotype F, P = g significativement plus faible comparé à une seule dose initiale de PCV dans les groupes et sérotype combiné, P & lt; ; sérotype B, P =; sérotype V, P =; sérotype C, P & lt; ; sérotype F, P & lt; hSignificativement plus faible par rapport à une seule dose initiale de PCV dans les groupes et combiné, sérotype, P =; sérotype, P =; sérotype, P & lt; sérotype, P & lt; Voir grand

La réponse à la vP après amorçage avec ou doses de PCV

Vaccination avec une seule dose de PCV avant vP PCV-vP dans les GMCs spécifiques au sérotype induites par le groupe qui ne diffèrent pas significativement, au point de mois, de celles induites après une dose unique initiale du groupe vP au mois Au mois cependant, la vaccination avec des doses consécutives de PCV avant la vaccination avec vP PCV-PCV-vP dans des GMCs spécifiques de sérotypes induits par des groupes significativement plus élevés pour les sérotypes V et F, comparés à ceux induits par une dose initiale unique de vP au mois

La réponse au PCV après la vaccination avec vP

Au mois précédent, une dose de PCV précédée d’une dose unique de vP vP-PCV dans le groupe a produit des taux d’IgG spécifiques de sérotype plus bas pour tous les sérotypes sauf F, comparé aux taux d’IgG spécifiques au sérotype chez les individus ayant reçu Cette différence était significative pour les sérotypes B, V, C et F. De plus, au bout de quelques mois, après vP suivie de doses de PCV vP-PCV-PCV, les taux d’IgG spécifiques du sérotype restaient significativement plus bas qu’après une seule dose de PCV pour les sérotypes, V, C et F

DISCUSSION

Si l’on se réfère à la situation dans la petite enfance, il se peut que le PCV n’induise pas la mémoire immunologique chez les adultes, comme le suggèrent Weller et al. Des études antérieures comparant l’immunogénicité du PCV à celle du vP chez les adultes. les adultes n’étaient pas concluants en raison des différentes formulations vaccinales utilisées, de la petite taille des études et du fait que seul un nombre limité de sérotypes ont été mesurés Dans cette étude, nous démontrons que la dose de PCV est plus immunogène. Selon des études plus récentes qui ont montré que le PCV est plus immunogène pour les sérotypes [,,] On ne sait pas si l’immunogénicité accrue du PCV par rapport à la vP pour un nombre limité de sérotypes offre un avantage potentiel dans la population âgée pour des raisons Tout d’abord, chez les adultes, les deux vaccins induisent des concentrations d’anticorps pour tous les sérotypes supérieurs à la corrélation de la protection dans la petite enfance μg / mL, mais En outre, plusieurs études ont montré que, bien que des concentrations d’anticorps adéquates puissent être obtenues après vaccination antipneumococcique dans la population âgée, l’activité fonctionnelle de ces anticorps est plus faible dans cette population que chez les adultes plus jeunes. L’utilisation de mesures d’anticorps fonctionnels pour déterminer l’efficacité du vaccin chez l’adulte n’a pas encore été validée et peu de données sont disponibles. Les résultats des tests d’anticorps fonctionnels la concentration en anticorps; Par conséquent, dans cette étude, il est peu probable que l’ajout de données d’anticorps fonctionnels change la conclusion. Deuxièmement, l’utilisation du PCV ne répond pas au besoin de protéger contre les sérotypes restants contenus dans vP, mais la disponibilité récente de PCV contenant et serotypes Comme cela a été démontré dans des études antérieures [,,] C’est la première étude qui a formellement évalué si l’hyporéactivité des anticorps induite par la vP peut être administrée par voie intraveineuse. Le manque de récupération au cours de la période de l’étude peut être lié à la persistance de l’antigène polysaccharidique, qui peut supprimer des réponses immunitaires supplémentaires et a été suggéré comme un mécanisme potentiel dans les études murines On ne sait pas combien de temps vP induit hyporesponsiv Les études récentes de Musher et al ont montré que, des années après la réception de la vP, les concentrations d’anticorps provoquées par les doses subséquentes de PCV et de vP sont rétablies près des concentrations observées après la primovaccination sildenafil. être utilisé chez ceux déjà vaccinés avec vP, l’intervalle de temps optimal et le dosage devraient être établis. Les schémas combinant vP et PCV n’améliorent pas les concentrations d’anticorps par rapport à ceux provoqués par une dose unique de ces types de vaccins. Combinaison de vP et de PCV Actuellement, de tels schémas sont recommandés chez les enfants à risque accru d’infection pneumococcique, mais il existe peu de preuves à l’appui de cette pratique. Les concentrations d’anticorps induites par les deux vaccins diminuent rapidement la première année après la vaccination. nécessaire pour maintenir les concentrations d’anticorps avec la disponibilité de PCV couvrant et serotypes, la possibilité de Une protection prouvée contre la maladie pneumococcique chez les personnes âgées doit être explorée dans les essais d’efficacité dès que possible Nous remercions tous les participants à l’étude, sans qui cette étude n’aurait pas été possible; Diane Kirby, Sarah Kelly Mushiya Mpelembue et Maheshi Ramasamy, pour avoir effectué des visites d’étude; Tessa John et Matthew Snape, pour leurs conseils sur la gestion des études; Laboratoire de l’Agence de protection de la santé, Manchester, pour l’analyse des anticorps multiplex; Steve Lockhart, William Gruber et Michael Pride chez Wyeth Vaccines, pour des discussions utiles sur l’étude; et Hiliary Watt, pour l’examen du manuscrit. Soutien financier Le Centre de recherche biomédicale du NIHR d’Oxford, le Wyeth Vaccines et le Jenner Institute pour les conflits d’intérêts AJPPotential AJP a mené des essais cliniques pour le compte de l’Université d’Oxford parrainée par fabricants de vaccins antipneumococciques, mais n’accepte aucun paiement personnel des fabricants de vaccins: les honoraires, les frais de voyage et les subventions pour soutenir les activités éducatives sont versés à un fonds éducatif / administratif détenu par le Département de pédiatrie de l’Université d’Oxford. de Wyeth Vaccines et GlaxoSmithKline pour assister à des réunions scientifiques Tous les autres auteurs: aucun conflit